재발성 또는 불응성 미만성 거대 B세포 림프종 또는 맨틀 세포 림프종 환자 치료에서 아벨루맙, 유토밀루맙, 리툭시맙, 이브루티닙 및 병용 화학요법

포함 기준:

• 모든 환자 및/또는 부모 또는 법적 보호자는 서면 동의서를 이해하고 서명할 의사가 있어야 합니다.
• 자발적인 서면 동의는 정상적인 의료의 일부가 아닌 연구 관련 절차를 수행하기 전에 받아야 하며, 향후 의료를 침해하지 않고 언제든지 피험자가 동의를 철회할 수 있다는 이해와 함께
• 무게 40kg 초과(kg)
• 3개월 이상의 기대 수명
• 코호트 #1: 조직학적으로 확인된 CD20-양성, 재발성 또는 불응성 DLBCL, 신규 및 변형된 DLBCL(여포성 또는 변연부 림프종 유래); 여기에는 골수 또는 기타 진단 물질(부조화 림프종을 나타냄)의 소세포 침윤이 있는 것으로 밝혀진 DLBCL 환자가 포함됩니다.
• 코호트 #1: 환자는 이전 요법의 최대 2개 라인 이후에 불응성이거나 재발해야 합니다.
• 코호트 #2: 면역조직화학(IHC) 또는 형광 제자리 혼성화(FISH)에 의해 사이클린 D1의 존재에 의해 확인된 재발 또는 재발/불응성 MCL의 조직학적 확인
• 환자는 목/가슴/복부(abd)/골반의 컴퓨터 단층촬영(CT) 스캔 또는 CT/양전자 방출 단층촬영(PET) 스캔으로 확인되는 > 1.5cm의 측정 가능한 질병이 있어야 합니다.
• 코호트 #2: 환자는 이전 요법의 최소 1개 라인 이후에 불응성이거나 재발해야 합니다.
• ECOG(Eastern Cooperative Oncology Group) 성과 점수 0-2
• 코호트 #1: DLBCL 환자를 위해 안트라사이클린 또는 안트라세네디온 기반 다제제 화학요법과 함께 최전선 CD20 지시 면역요법만을 받았습니다. 단일 요법 리툭시맙 또는 최일선 화학 요법 이전에 유지 요법으로, 제한된 분야에서 또는 최일선 치료 계획의 일부로 방사선 요법으로 기타 CD20 지시 면역 요법이 허용됩니다. 마지막 치료 용량은 연구 치료 시작 3주 전이어야 합니다.
• 코호트 #1: 자가 줄기 세포 이식(ASCT) 후 고용량 화학요법에 적합한 것으로 간주됨
• 코호트 #2: 이식 후 최소 6개월 이전에 동종이계 조혈 줄기 세포 이식을 받은 MCL 환자, 면역 억제 상태가 아니며 이전 또는 활성 이식편대숙주병(GVHD)이 없는 환자는 허용됩니다.
• 코호트 #2: 이브루티닙에 의한 사전 치료가 허용됨; 환자는 이브루티닙을 제외하고 연구 치료 시작 후 3주 이내에 항림프종 요법을 받지 않아야 합니다.

• 절대 호중구 수(ANC) >= 1,000/mm^3(프로토콜 요법 1일 전 14일 이내에 수행)

  • Filgrastim은 목표 ANC >= 1000/uL을 달성하기 위해 등록 전에 제공될 수 있습니다.

• MCL 코호트의 경우 혈소판 >= 50,000/mm^3 및 DLBCL 코호트의 경우 혈소판 >= 75,000/mm^3(프로토콜 요법 1일 전 14일 이내에 수행됨)

  • 참고: 목표 혈소판(Plt) >= MCL의 경우 50,000/uL, DLBCL의 경우 >= 75,000/uL 및 >= 8.5 g/dL의 헤모글로빈을 달성하기 위해 등록 전에 혈소판 수혈 및 충전 적혈구 수혈을 제공할 수 있습니다.
• 헤모글로빈 >= 8.5g/dL(프로토콜 요법 1일 전 14일 이내에 수행)
• 1.5 x 정상 기관 한계 상한 이내의 총 빌리루빈; 길버트병에서와 같이 단독으로 비결합 빌리루빈이 상승한 환자가 적합합니다(프로토콜 요법 1일 전 14일 이내에 수행).
• 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제(AST) = < 3 x 정상 상한치(ULN), 간 림프종 침범이 입증되지 않는 한(프로토콜 요법 1일 전 14일 이내에 수행)
• 알라닌 아미노트랜스퍼라제(ALT) = < 2.5 x ULN, 간 림프종 침범이 입증되지 않는 한(프로토콜 요법 1일 전 14일 이내에 수행됨)
• Cockcroft-Gault 공식에 따라 코호트 #1(DLBCL)의 경우 크레아티닌 청소율 >= 50mL/분 및 코호트 #2(MCL)의 경우 >= 30mL/분(프로토콜 요법 1일 전 14일 이내에 수행됨)

• 항응고제를 투여받지 않는 경우: 국제 정상화 비율(INR) 또는 프로트롬빈(PT) =< 1.5 x ULN(프로토콜 요법 1일 전 14일 이내에 수행)

  • 항응고제 치료를 받는 경우: PT는 항응고제의 의도된 사용 범위 내에 있어야 합니다.

• 항응고제를 투여받지 않는 경우: 활성화 부분 트롬보플라스틴 시간(aPTT) =< 1.5 x ULN(프로토콜 요법 1일 전 14일 이내에 수행)

  • 항응고제 요법을 받는 경우: aPTT는 항응고제의 의도된 사용 범위 내에 있어야 합니다.

• 가임기 여성: 프로토콜 요법 1일 전 14일 이내에 수행된 소변 또는 혈청 임신 검사 음성

  • 소변 검사가 양성이거나 음성으로 확인할 수 없는 경우 혈청 임신 검사가 필요합니다.
• 프로토콜 치료 1일 전 14일 이내에 수행된 심장 기능(12 리드-심전도[ECG] 대 [vs] 비-12 리드 ECG)
• 여성 피험자는 폐경 후이거나, 외과적으로 불임이거나, 연구 시작 전에 허용 가능한 산아제한 방법(즉, 호르몬 피임제, 자궁 내 장치, 살정제 함유 다이어프램, 살정제 함유 콘돔 또는 금욕)을 사용할 의향이 있어야 합니다. 연구 기간 동안 및 아벨루맙/우토밀루맙의 마지막 투여 후 6개월 동안; 여성이 임상시험에 참여하는 동안 임신했거나 임신한 것으로 의심되는 경우 즉시 치료 의사에게 알려야 합니다.
• 남성 피험자는 연구 시작 전, 연구 기간 동안, 그리고 아벨루맙/우토밀루맙의 마지막 투여 후 6개월 동안 허용 가능한 피임 방법을 사용하는 데 동의해야 합니다.

제외 기준:

• 조혈 줄기 세포 이식 후보가 아닌 환자는 DLBCL 코호트(코호트 #1)에서 제외됩니다.
• 아벨루맙 첫 투여 후 4주 이내에 약독화 생백신을 접종한 자
• 환자는 치료 시작 전에 스테로이드를 사용할 수 있습니다. 단, 1일 1주기까지 스테로이드 사용을 프레드니손 10mg/일 이하로 줄입니다.
• 코호트 1(DLBCL)의 경우에만: 동종 줄기세포 이식을 포함한 사전 장기 이식
• 코호트 1(DLBCL)의 경우에만: 이전 RICE 화학요법
• PD-1 또는 PD-L1 억제제로 이전 치료를 받은 환자
• 환자는 다른 연구용 제제 또는 동시 생물학적 요법, 화학 요법 또는 방사선 요법을 받고 있지 않을 수 있습니다.
• 다음을 제외한 면역억제 약물의 현재 사용: a. 비강내, 흡입, 국소 스테로이드 또는 국소 스테로이드 주사(예: 관절내 주사); 비. 생리적 용량의 전신 코르티코스테로이드 = < 10mg/일의 프레드니손 또는 등가물; 씨. 과민 반응에 대한 전처치로서 스테로이드(예: CT 스캔 전처치)
• 코호트 2(MCL)의 경우에만: 프로토콜 요법 1일 전 14일 이내에 강력한 CYP3A4 유도제/억제제 및/또는 강력한 시토크롬 P450(CYP) 3A4/5 억제제를 사용한 치료가 필요함
• 코호트 #2(MCL)에 대한 기준: 좌측 번들 브랜치 블록, 2도 방실(AV) 블록 유형 II, 3도 블록 또는 수정된 QT 간격(QTc)을 포함하되 이에 국한되지 않는 유의미한 스크리닝 심전도(ECG) 이상 >= 470밀리초; QTc 간격이 >= 470msec인 심장 박동 조율기를 사용하는 피험자는 이러한 결과가 심장학 평가를 통해 문서화된 대로 임상적으로 중요하지 않은 것으로 간주되는 경우 적격일 수 있습니다.
• 코호트 #2(MCL)에 대한 기준: 현재 활성이고 임상적으로 유의미한 간 장애 Child Pugh 분류에 따른 Child-Pugh 클래스 B 또는 C
• 코호트 #2(MCL)에 대한 기준: 캡슐을 삼킬 수 없거나 흡수 장애 증후군, 위장 기능에 유의하게 영향을 미치는 질병, 위 또는 소장 절제, 증상이 있는 염증성 장 질환 또는 궤양성 대장염, 부분 또는 전체 장 폐쇄
• 코호트 #2(MCL)에 대한 기준: 알려진 출혈 장애(예: 폰 빌레브란트병) 또는 혈우병
• 코호트 #2(MCL)에 대한 기준: 연구 약물의 첫 투여 후 4주 이내에 대수술
• 활동성 GVHD 또는 GVHD에 대한 면역억제제 복용(코호트 #2에 적용)
• 완료된 정맥내 항감염 치료를 요하는 최근 감염 = < 등록 전 14일; 전신 치료가 필요한 활동성 감염
• 이전 요법과 관련된 지속적인 독성(National Cancer Institute[NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events[CTCAE] 버전 [v]. 4.03 등급 > 1); 그러나, 탈모증, 감각 신경병증 등급 =< 2, 또는 연구자의 판단에 기초하여 안전성 위험을 구성하지 않는 다른 등급 =< 2는 허용 가능
• 화학 요법에 대한 과민성 또는 리툭시맙, 이브루티닙, ICE, Ave 또는 Uto와 유사한 화학적 또는 생물학적 조성의 화합물에 기인한 알레르기 반응의 병력
• 환자는 진행 중이거나 활성 감염을 포함하여 통제되지 않는 질병이 없어야 합니다.
• 생명을 위협하는 질병, 의학적 상태 또는 연구자의 의견에 따라 피험자의 안전을 위태롭게 하거나 연구 결과를 과도한 위험에 빠뜨릴 수 있는 장기 시스템 기능 장애
• 등록 전 6개월 이내의 심근경색증 또는 뉴욕심장협회(NYHA) 클래스 III 또는 IV 심부전, 조절되지 않는 협심증, 조절되지 않는 중증 심실 부정맥 또는 급성 허혈 또는 능동 전도 시스템 이상에 대한 심전도 증거; 연구 시작 전에, 스크리닝 시 임의의 ECG 이상이 의학적으로 관련이 없는 것으로 연구자에 의해 문서화되어야 합니다.
• 임상적으로 유의한(즉, 활동성) 심혈관 질환: 뇌혈관 사고/뇌졸중(등록 전 < 6개월), 심근 경색증(등록 전 < 6개월), 불안정 협심증, 울혈성 심부전(>= New York Heart Association 분류 클래스 II), 또는 약물을 요하는 심각한 심장 부정맥
• 기저 세포 암종 또는 피부 편평 세포 암종의 완전 절제, 상피내 악성종양 또는 치료 요법 후 저위험 전립선암을 제외하고 등록 후 3년 이내에 다른 악성 종양으로 진단 또는 치료됨
• 활동성 중추신경계(CNS) 질환 또는 뇌전이 병력이 있는 환자는 연구에서 제외됩니다.
• 활성 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 또는 C형 간염 바이러스(HCV) 또는 B형 간염 바이러스(HBV); CD4 >= 200의 감지할 수 없는 HIV 바이러스 로드가 있고 고활성 항레트로바이러스 요법(HAART) 약물을 복용 중인 피험자는 허용됩니다. B형 간염 코어 항체 또는 B형 간염 표면 항원에 대해 양성인 피험자는 등록 전에 PCR(중합 효소 연쇄 반응) 결과가 음성이어야 합니다. PCR 양성인 사람은 제외됩니다. C형 간염에 걸렸지만 치료를 마쳤고 PCR 음성인 환자는 허용됩니다. (감염 또는 노출이 의심되는 환자에 한해 시행)
• 면역자극제 투여 시 악화될 수 있는 활동성 자가면역질환 I형 당뇨병, 백반증, 건선, 면역 억제 치료가 필요하지 않은 갑상선 기능 저하증 또는 갑상선 기능 항진증이 있는 환자는 자격이 있습니다.
• 면역 대장염, 염증성 장 질환, 면역 폐렴, 폐 섬유증 또는 최근(지난 1년 이내) 또는 활성 자살 생각 또는 행동을 포함한 정신 질환을 포함한 기타 심각한 급성 또는 만성 의학적 상태; 또는 연구 참여 또는 연구 치료 투여와 관련된 위험을 증가시킬 수 있거나 연구 결과의 해석을 방해할 수 있고 조사자의 판단에 따라 환자를 이 연구에 참여하기에 부적절하게 만들 수 있는 검사실 이상
• 임산부는 이 연구에서 제외됩니다. 모유 수유를 중단해야 합니다
• 기타 활동성 악성종양
• 연구자의 판단에 따라 임상 연구 절차의 안전 문제로 인해 환자의 임상 연구 참여를 금하는 모든 기타 상태
• 조사자의 의견에 따라 모든 연구 절차(타당성/물류와 관련된 규정 준수 문제 포함)를 준수하지 못할 수 있는 예비 참가자
• 연구의 목적과 위험을 이해할 수 없고 서명 및 날짜가 기재된 정보에 입각한 동의서(ICF) 및 보호 대상 건강 정보 사용 권한 부여(국가 및 지역 피험자 개인정보 보호 규정에 따름)를 제공할 수 없습니다.