Avelumab, Utomilumab, Rituximab, Ibrutinib och kombinationskemoterapi vid behandling av patienter med återfall eller refraktärt diffust stort B-cellslymfom eller mantelcellslymfom

Inklusionskriterier:

• Alla patienter och/eller deras föräldrar eller vårdnadshavare måste ha förmågan att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke
• Frivilligt skriftligt informerat samtycke måste erhållas innan ett studierelaterat förfarande som inte ingår i normal medicinsk vård utförs, med förutsättningen att samtycke kan dras tillbaka av försökspersonen när som helst utan att det påverkar framtida medicinsk vård
• Vikt över 40 kg (kg)
• Förväntad livslängd på mer än 3 månader
• Kohort #1: histologiskt bekräftad CD20-positiv, återfallande eller refraktär DLBCL, inklusive de novo och transformerad DLBCL (från follikulärt eller marginalzonslymfom); detta inkluderar patienter med DLBCL som visar sig ha småcellig infiltration av benmärgen eller annat diagnostiskt material (som representerar ett disharmoniskt lymfom)
• Kohort #1: patienter måste antingen vara refraktära mot eller återfalla efter upp till 2 rader av tidigare behandling
• Kohort #2: histologisk bekräftelse av återfallande eller återfallande/refraktär MCL bekräftad genom närvaro av cyklin D1 genom immunhistokemi (IHC) eller fluorescens in situ hybridisering (FISH)
• Patienterna måste ha en mätbar sjukdom > 1,5 cm, vilket framgår av datortomografi (CT) av nacke/bröst/buk (abd)/bäcken eller CT/positronemissionstomografi (PET)
• Kohort #2: patienter måste antingen vara refraktära mot eller återfalla efter minst 1 rad av tidigare behandling
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) resultatpoäng på 0-2
• Kohort #1: fick endast frontlinje CD20-riktad immunterapi med antracyklin- eller antracendionbaserad multi-agens kemoterapi för patienter med DLBCL; monoterapi rituximab eller annan CD20-riktad immunterapi före frontlinjekemoterapi, som underhållsterapi och strålbehandling inom ett begränsat område eller som en del av frontlinjebehandlingsplanen är tillåtna; sista behandlingsdosen ska vara 3 veckor innan studiebehandlingen påbörjas
• Kohort #1: anses vara kvalificerad för högdos kemoterapi följt av autolog stamcellstransplantation (ASCT)
• Kohort #2: patienter med MCL med tidigare allogen hematopoetisk stamcellstransplantation, minst 6 månader efter transplantation, inte på immunsuppression och utan föregående eller aktiv transplantat mot värdsjukdom (GVHD), är tillåtna
• Kohort #2: tidigare behandling med ibrutinib är tillåten; patienter ska inte ha fått någon anti-lymfombehandling inom 3 veckor från start av studiebehandlingen, med undantag för ibrutinib

• Absolut neutrofilantal (ANC) >= 1 000/mm^3 (utförs inom 14 dagar före dag 1 av protokollbehandling)

  • Filgrastim kan ges före registrering för att uppnå målet ANC >= 1000/uL

• Trombocyter >= 50 000/mm^3 för MCL-kohort och trombocyter >= 75 000/mm^3 för DLBCL-kohort (utförs inom 14 dagar före dag 1 av protokollbehandling)

  • OBS: blodplättstransfusioner och packade röda blodkroppar kan ges före inskrivningen för att uppnå en målblombocyt (Plt) >= 50 000/uL för MCL och >= 75 000/uL för DLBCL och hemoglobin på >= 8,5 g/dL
• Hemoglobin >= 8,5 g/dL (utförs inom 14 dagar före dag 1 av protokollbehandling)
• Totalt bilirubin inom 1,5 x den övre gränsen för normala institutionella gränser; patienter med förhöjning av enbart okonjugerat bilirubin, som vid Gilberts sjukdom, är berättigade (utförs inom 14 dagar före dag 1 av protokollbehandlingen)
• Aspartataminotransferas (ASAT) =< 3 x övre normalgräns (ULN) såvida inte påvisat lymfominblandning i levern (utförs inom 14 dagar före dag 1 av protokollbehandlingen)
• Alaninaminotransferas (ALT) =< 2,5 x ULN om inte lymfominblandning i levern påvisats (utförs inom 14 dagar före dag 1 av protokollbehandlingen)
• Kreatininclearance >= 50 ml/min för kohort #1 (DLBCL) och >= 30 ml/min för kohort nr 2 (MCL) enligt Cockcroft-Gault-formeln (utfördes inom 14 dagar före dag 1 av protokollbehandlingen)

• Om du inte får antikoagulantia: internationellt normaliserat förhållande (INR) ELLER protrombin (PT) =< 1,5 x ULN (utförs inom 14 dagar före dag 1 av protokollbehandlingen)

  • Vid antikoagulantiabehandling: PT måste ligga inom det terapeutiska intervallet för avsedd användning av antikoagulantia

• Om du inte får antikoagulantia: aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) =< 1,5 x ULN (utförs inom 14 dagar före dag 1 av protokollbehandlingen)

  • Vid antikoagulantiabehandling: aPTT måste ligga inom det terapeutiska intervallet för avsedd användning av antikoagulantia

• Kvinna i fertil ålder: negativt urin- eller serumgraviditetstest, utfört inom 14 dagar före dag 1 av protokollbehandling

  • Om urintestet är positivt eller inte kan bekräftas som negativt, kommer ett serumgraviditetstest att krävas
• Hjärtfunktion (12-avledningar-elektrokardiogram [EKG] kontra [vs] icke-12-avlednings-EKG), utförd inom 14 dagar före dag 1 av protokollbehandling
• Kvinnliga försökspersoner måste vara antingen postmenopausala, kirurgiskt steriliserade eller villiga att använda en acceptabel preventivmetod (d.v.s. ett hormonellt preventivmedel, intrauterin enhet, diafragma med spermiedödande medel, kondom med spermiedödande medel eller avhållsamhet) med början innan studiestarten, under hela studien och i sex månader efter den sista dosen avelumab/utomilumab; om en kvinna skulle bli gravid eller misstänker att hon är gravid medan hon deltar i prövningen ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare
• Manliga försökspersoner måste gå med på att använda en acceptabel preventivmetod med början innan studiestart, under hela studien och i sex månader efter den sista dosen av avelumab/utomilumab

Exklusions kriterier:

• Patienter som inte är kandidater för hematopoetiska stamcellstransplantationer exkluderas för DLBCL-kohorten (kohort #1)
• Vaccinerad med levande, försvagade vacciner inom 4 veckor efter första dosen avelumab
• Patienter kan vara på steroider innan behandlingen påbörjas, förutsatt att, vid cykel 1 dag 1, steroidanvändningen minskas till mindre än eller lika med 10 mg/dag av prednison
• Endast för kohort 1 (DLBCL): tidigare organtransplantation inklusive allogen stamcellstransplantation
• Endast för kohort 1 (DLBCL): tidigare RICE-kemoterapi
• Patienter med tidigare behandling med PD-1 eller PD-L1-hämmare
• Patienter kanske inte får några andra undersökningsmedel eller samtidig biologisk terapi, kemoterapi eller strålbehandling
• Nuvarande användning av immunsuppressiv medicin, med undantag för följande: a. intranasala, inhalerade, topikala steroider eller lokal steroidinjektion (t.ex. intraartikulär injektion); b. systemiska kortikosteroider i fysiologiska doser =< 10 mg/dag av prednison eller motsvarande; c. steroider som premedicinering för överkänslighetsreaktioner (t.ex. CT-skanning premedicinering)
• Endast för kohort 2 (MCL): starka CYP3A4-inducerare/hämmare inom 14 dagar före dag 1 av protokollbehandlingen och/eller kräver behandling med en stark cytokrom P450 (CYP) 3A4/5-hämmare
• SÄRSKILDA KRITERIER FÖR KOHORT #2 (MCL): Signifikanta avvikelser från screening-elektrokardiogram (EKG) inklusive, men inte begränsat till, vänster grenblock, 2:a gradens atrioventrikulära (AV) block typ II, 3:e gradens block, eller korrigerat QT-intervall (QTc) >= 470 msek; försökspersoner med en pacemaker som har ett QTc-intervall på >= 470 msek kan vara berättigade om dessa fynd inte anses vara kliniskt signifikanta som dokumenterats via en kardiologisk utvärdering
• KRITERIER SÄRSKILDA FÖR KOHORT #2 (MCL): För närvarande aktiv, kliniskt signifikant leverfunktionsnedsättning Child-Pugh klass B eller C enligt Child Pugh-klassificeringen
• KRITERIER SÄRSKILDA FÖR KOHORT #2 (MCL): Kan inte svälja kapslar eller malabsorptionssyndrom, sjukdom som signifikant påverkar mag-tarmfunktionen eller resektion av mage eller tunntarm, symtomatisk inflammatorisk tarmsjukdom eller ulcerös kolit, eller partiell eller fullständig tarmobstruktion
• KRITERIER SÄRSKILDA FÖR KOHORT #2 (MCL): Kända blödningsrubbningar (t.ex. von Willebrands sjukdom) eller hemofili
• SÄRSKILDA KRITERIER FÖR KOHORT #2 (MCL): större operation inom 4 veckor efter första dosen av studieläkemedlet
• Aktiv GVHD eller på immunsuppressiv medicin för GVHD (gäller kohort #2)
• Nylig infektion som kräver intravenös anti-infektionsbehandling som avslutades =< 14 dagar före inskrivning; aktiv infektion som kräver systemisk terapi
• Ihållande toxicitet relaterad till tidigare behandling (National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] version [v]. 4,03 betyg > 1); dock är alopeci, sensorisk neuropati grad =< 2 eller annan grad =< 2 som inte utgör en säkerhetsrisk baserat på utredarens bedömning acceptabla
• Överkänslighet mot kemoterapi eller historia av allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som rituximab, ibrutinib, ICE, Ave eller Uto
• Patienter bör inte ha någon okontrollerad sjukdom inklusive pågående eller aktiv infektion
• Varje livshotande sjukdom, medicinskt tillstånd eller dysfunktion i organsystemet som, enligt utredarens åsikt, kan äventyra försökspersonens säkerhet eller sätta studieresultaten i onödig risk
• Hjärtinfarkt inom 6 månader före inskrivningen eller New York Heart Association (NYHA) klass III eller IV hjärtsvikt, okontrollerad angina, svåra okontrollerade ventrikulära arytmier eller elektrokardiografiska tecken på akut ischemi eller avvikelser i aktivt ledningssystem; innan studiestart måste alla EKG-avvikelser vid screening dokumenteras av utredaren som inte medicinskt relevant
• Kliniskt signifikant (dvs aktiv) hjärt-kärlsjukdom: cerebral vaskulär olycka/stroke (< 6 månader före inskrivning), hjärtinfarkt (< 6 månader före inskrivning), instabil angina, kongestiv hjärtsvikt (>= New York Heart Association klassificeringsklass II), eller allvarlig hjärtarytmi som kräver medicinering
• Diagnostiserats eller behandlats för annan malignitet inom 3 år efter inskrivningen, med undantag för fullständig resektion av basalcellscancer eller skivepitelcancer i huden, en in situ malignitet eller lågriskprostatacancer efter kurativ terapi
• Patienter med sjukdomar i det aktiva centrala nervsystemet (CNS) eller historia av hjärnmetastaser exkluderas från studien
• Aktivt humant immunbristvirus (HIV) eller hepatit C-virus (HCV) eller hepatit B-virus (HBV); försökspersoner som har en odetekterbar HIV-virusmängd med CD4 >= 200 och som behandlas med högaktiv antiretroviral terapi (HAART) är tillåtna; försökspersoner som är positiva för hepatit B-kärnantikropp eller hepatit B-ytantigen måste ha ett negativt resultat av polymeraskedjereaktion (PCR) före inskrivning; de som är PCR-positiva kommer att exkluderas; patienter som har haft hepatit C men har avslutat behandlingen och är PCR-negativa kommer att tillåtas; (testning ska endast göras på patienter som misstänks ha infektioner eller exponeringar)
• Aktiv autoimmun sjukdom som kan försämras när man får ett immunstimulerande medel; patienter med diabetes typ I, vitiligo, psoriasis eller hypo- eller hypertyreoideasjukdomar som inte kräver immunsuppressiv behandling är berättigade
• Andra allvarliga akuta eller kroniska medicinska tillstånd inklusive immunkolit, inflammatorisk tarmsjukdom, immunpneumonit, lungfibros eller psykiatriska tillstånd inklusive nyligen (inom det senaste året) eller aktiva självmordstankar eller -beteende; eller laboratorieavvikelser som kan öka risken förknippad med studiedeltagande eller administrering av studiebehandling eller som kan störa tolkningen av studieresultat och, enligt utredarens bedömning, skulle göra patienten olämplig för att delta i denna studie
• Gravida kvinnor är exkluderade från denna studie; amning bör avbrytas
• Annan aktiv malignitet
• Alla andra tillstånd som, enligt utredarens bedömning, skulle kontraindikera patientens deltagande i den kliniska studien på grund av säkerhetsproblem med kliniska studieprocedurer
• Potentiella deltagare som, enligt utredarens åsikt, kanske inte kan följa alla studieprocedurer (inklusive efterlevnadsfrågor relaterade till genomförbarhet/logistik)
• Det går inte att förstå syftet och riskerna med studien och att tillhandahålla ett undertecknat och daterat formulär för informerat samtycke (ICF) och tillstånd att använda skyddad hälsoinformation (i enlighet med nationella och lokala bestämmelser om integritetsskydd)