Avelumab, Utomilumab, Rituximab, Ibrutinib og kombinationskemoterapi til behandling af patienter med recidiverende eller refraktær diffust stort B-cellet lymfom eller kappecellelymfom

Inklusionskriterier:

• Alle patienter og/eller deres forældre eller værger skal have evnen til at forstå og være villige til at underskrive et skriftligt informeret samtykke
• Frivilligt skriftligt informeret samtykke skal indhentes før udførelse af en undersøgelsesrelateret procedure, der ikke er en del af normal lægebehandling, med den forståelse, at samtykket til enhver tid kan trækkes tilbage af forsøgspersonen uden at det berører fremtidig lægebehandling
• Vægt over 40 kg (kg)
• Forventet levetid på mere end 3 måneder
• Kohorte #1: histologisk bekræftet CD20-positiv, recidiverende eller refraktær DLBCL, herunder de novo og transformeret DLBCL (fra follikulær eller marginal zone lymfom); dette omfatter patienter med DLBCL, som har vist sig at have småcellet infiltration af knoglemarven eller andet diagnostisk materiale (repræsenterer et disharmonisk lymfom)
• Kohorte #1: Patienter skal enten være refraktære over for eller få tilbagefald efter op til 2 linjers tidligere behandling
• Kohorte #2: histologisk bekræftelse af recidiverende eller recidiverende/refraktær MCL bekræftet ved tilstedeværelse af cyclin D1 ved immunhistokemi (IHC) eller fluorescens in situ hybridisering (FISH)
• Patienter skal have målbar sygdom > 1,5 cm, dokumenteret ved computertomografi (CT) scanning af nakke/bryst/abdomen (abd)/bækken eller CT/positron emission tomografi (PET) scanninger
• Kohorte #2: Patienter skal enten være refraktære over for eller få tilbagefald efter mindst 1 linje med tidligere behandling
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsscore på 0-2
• Kohorte #1: modtog kun frontline CD20-styret immunterapi med anthracyclin- eller anthracendion-baseret multi-agent kemoterapi til patienter med DLBCL; monoterapi rituximab eller anden CD20-styret immunterapi forud for frontline kemoterapi, som vedligeholdelsesterapi og strålebehandling i et begrænset område eller som en del af frontline behandlingsplanen er tilladt; sidste behandlingsdosis bør være 3 uger før start af undersøgelsesbehandling
• Kohorte #1: anses for at være berettiget til højdosis kemoterapi efterfulgt af autolog stamcelletransplantation (ASCT)
• Kohorte #2: patienter med MCL med tidligere allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation, minimum 6 måneder efter transplantation, ikke på immunsuppression og uden forudgående eller aktiv graft versus host sygdom (GVHD), er tilladt
• Kohorte #2: forudgående behandling med ibrutinib er tilladt; patienter bør ikke have modtaget nogen anti-lymfombehandling inden for 3 uger fra start af studiebehandlingen, med undtagelse af ibrutinib

• Absolut neutrofiltal (ANC) >= 1.000/mm^3 (udført inden for 14 dage før dag 1 af protokolbehandling)

  • Filgrastim kan gives før tilmelding for at opnå målet ANC >= 1000/uL

• Blodplader >= 50.000/mm^3 for MCL-kohorte og blodplader >= 75.000/mm^3 for DLBCL-kohorte (udført inden for 14 dage før dag 1 af protokolbehandling)

  • BEMÆRK: blodpladetransfusioner og transfusion af pakkede røde blodlegemer kan gives før tilmelding for at opnå en blodplademål (Plt) >= 50.000/uL for MCL og >= 75.000/uL for DLBCL og hæmoglobin på >= 8,5 g/dL
• Hæmoglobin >= 8,5 g/dL (udført inden for 14 dage før dag 1 af protokolbehandling)
• Total bilirubin inden for 1,5 x den øvre grænse for normale institutionelle grænser; patienter med forhøjelse af ukonjugeret bilirubin alene, som ved Gilberts sygdom, er kvalificerede (udført inden for 14 dage før dag 1 af protokolbehandling)
• Aspartataminotransferase (AST) =< 3 x øvre normalgrænse (ULN), medmindre der er påvist lymfominvolvering i leveren (udført inden for 14 dage før dag 1 af protokolbehandling)
• Alaninaminotransferase (ALT) =< 2,5 x ULN, medmindre der er påvist lymfominvolvering i leveren (udført inden for 14 dage før dag 1 af protokolbehandling)
• Kreatininclearance >= 50 ml/min. for kohorte #1 (DLBCL) og >= 30 ml/min. for kohorte nr. 2 (MCL) ifølge Cockcroft-Gault-formlen (udført inden for 14 dage før dag 1 af protokolbehandling)

• Hvis du ikke får antikoagulantia: international normaliseret ratio (INR) ELLER prothrombin (PT) =< 1,5 x ULN (udført inden for 14 dage før dag 1 af protokolbehandling)

  • Ved antikoagulantbehandling: PT skal være inden for det terapeutiske område af den påtænkte anvendelse af antikoagulantia

• Hvis du ikke får antikoagulantia: aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) =< 1,5 x ULN (udført inden for 14 dage før dag 1 af protokolbehandling)

  • Ved antikoagulantbehandling: aPTT skal være inden for det terapeutiske område af den påtænkte anvendelse af antikoagulantia

• Kvinde i den fødedygtige alder: negativ urin- eller serumgraviditetstest, udført inden for 14 dage før dag 1 af protokolbehandling

  • Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekræftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være påkrævet
• Hjertefunktion (12-aflednings-elektrokardiogram [EKG] versus [vs] ikke-12-aflednings-EKG), udført inden for 14 dage før dag 1 af protokolbehandling
• Kvindelige forsøgspersoner skal enten være postmenopausale, kirurgisk steriliserede eller villige til at bruge en acceptabel præventionsmetode (dvs. et hormonpræventionsmiddel, intrauterin anordning, diafragma med spermicid, kondom med spermicid eller afholdenhed) begyndende før studiestart, under undersøgelsens varighed og i seks måneder efter sidste dosis avelumab/utomilumab; hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun deltager i forsøget, skal hun straks informere sin behandlende læge.
• Mandlige forsøgspersoner skal acceptere at bruge en acceptabel præventionsmetode, der begynder før studiestart, i hele undersøgelsens varighed og i seks måneder efter sidste dosis avelumab/utomilumab

Ekskluderingskriterier:

• Patienter, der ikke er hæmatopoietiske stamcelletransplantationskandidater, er udelukket fra DLBCL-kohorten (kohorte #1)
• Vaccineret med levende, svækkede vacciner inden for 4 uger efter første dosis avelumab
• Patienter kan være på steroider før påbegyndelse af behandling, forudsat at steroidbrugen ved cyklus 1 dag 1 nedtrappes til mindre end eller lig med 10 mg/dag af prednison
• Kun for kohorte 1 (DLBCL): forudgående organtransplantation inklusive allogen stamcelletransplantation
• Kun for kohorte 1 (DLBCL): forudgående RICE-kemoterapi
• Patienter med tidligere behandling med PD-1 eller PD-L1 hæmmer
• Patienter får muligvis ikke andre undersøgelsesmidler eller samtidig biologisk terapi, kemoterapi eller strålebehandling
• Nuværende brug af immunsuppressiv medicin, bortset fra følgende: a. intranasale, inhalerede, topiske steroider eller lokal steroidinjektion (f.eks. intraartikulær injektion); b. systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser =< 10 mg/dag af prednison eller tilsvarende; c. steroider som præmedicinering til overfølsomhedsreaktioner (f.eks. præmedicinering til CT-scanning)
• Kun for kohorte 2 (MCL): stærke CYP3A4-inducere/hæmmere inden for 14 dage før dag 1 af protokolbehandling og/eller kræver behandling med en stærk cytokrom P450 (CYP) 3A4/5-hæmmer
• SPECIFIKKE KRITERIER FOR KOHORT #2 (MCL): Signifikante screenings-elektrokardiogram (EKG) abnormiteter, herunder, men ikke begrænset til, venstre grenblok, 2. grads atrioventrikulær (AV) blok type II, 3. grads blokering eller korrigeret QT-interval (QTc) >= 470 msek; forsøgspersoner med en pacemaker, som har et QTc-interval på >= 470 msek, kan være berettigede, hvis disse fund anses for ikke at være klinisk signifikante som dokumenteret via en kardiologisk evaluering
• SPECIFIKKE KRITERIER FOR KOHORT #2 (MCL): Aktuelt aktiv, klinisk signifikant leverinsufficiens Child-Pugh klasse B eller C i henhold til Child Pugh-klassifikationen
• SPECIFIKKE KRITERIER FOR KOHORT #2 (MCL): Ude af stand til at sluge kapsler eller malabsorptionssyndrom, sygdom, der signifikant påvirker mave-tarmfunktionen, eller resektion af maven eller tyndtarmen, symptomatisk inflammatorisk tarmsygdom eller colitis ulcerosa eller delvis eller fuldstændig tarmobstruktion
• SPECIFIKKE KRITERIER FOR KOHORT #2 (MCL): Kendte blødningsforstyrrelser (f.eks. von Willebrands sygdom) eller hæmofili
• SPECIFIKKE KRITERIER FOR COHORT #2 (MCL): Større operation inden for 4 uger efter første dosis af undersøgelseslægemidlet
• Aktiv GVHD eller på immunsuppressiv medicin mod GVHD (gælder for kohorte #2)
• Nylig infektion, der kræver intravenøs anti-infektionsbehandling, som blev afsluttet =< 14 dage før indskrivning; aktiv infektion, der kræver systemisk terapi
• Vedvarende toksicitet relateret til tidligere behandling (National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] version [v]. 4,03 klasse > 1); Alopeci, sensorisk neuropati grad =< 2 eller anden grad =< 2, der ikke udgør en sikkerhedsrisiko baseret på efterforskerens vurdering, er dog acceptable
• Overfølsomhed over for kemoterapi eller historie med allergiske reaktioner, der tilskrives forbindelser af lignende kemisk eller biologisk sammensætning som rituximab, ibrutinib, ICE, Ave eller Uto
• Patienter bør ikke have nogen ukontrolleret sygdom, herunder igangværende eller aktiv infektion
• Enhver livstruende sygdom, medicinsk tilstand eller dysfunktion i organsystemet, der efter investigatorens mening kan kompromittere forsøgspersonens sikkerhed eller bringe undersøgelsesresultaterne i unødig risiko
• Myokardieinfarkt inden for 6 måneder før tilmelding eller New York Heart Association (NYHA) klasse III eller IV hjertesvigt, ukontrolleret angina, svære ukontrollerede ventrikulære arytmier eller elektrokardiografiske tegn på akut iskæmi eller abnormiteter i aktivt ledningssystem; før undersøgelsesstart skal enhver EKG-abnormitet ved screening dokumenteres af investigator som ikke medicinsk relevant
• Klinisk signifikant (dvs. aktiv) kardiovaskulær sygdom: cerebral vaskulær ulykke/slagtilfælde (< 6 måneder før tilmelding), myokardieinfarkt (< 6 måneder før tilmelding), ustabil angina, kongestiv hjertesvigt (>= New York Heart Association klassifikationsklasse II), eller alvorlig hjertearytmi, der kræver medicin
• Diagnosticeret eller behandlet for en anden malignitet inden for 3 år efter indskrivning, med undtagelse af fuldstændig resektion af basalcellekarcinom eller pladecellekarcinom i huden, en in situ malignitet eller lavrisiko prostatacancer efter helbredende behandling
• Patienter med aktivt centralnervesystem (CNS) sygdom eller historie med hjernemetastaser er udelukket fra undersøgelsen
• Aktivt humant immundefektvirus (HIV) eller hepatitis C-virus (HCV) eller hepatitis B-virus (HBV); forsøgspersoner, der har en ikke-detekterbar HIV-virusbelastning med CD4 >= 200 og er på højaktiv antiretroviral terapi (HAART) medicin er tilladt; forsøgspersoner, der er positive for hepatitis B-kerneantistof eller hepatitis B-overfladeantigen, skal have et negativt resultat af polymerasekædereaktion (PCR) før tilmelding; de, der er PCR-positive, vil blive udelukket; patienter, der har haft hepatitis C, men har afsluttet behandlingen og er PCR-negative, vil blive tilladt; (test skal kun udføres hos patienter, der mistænkes for at have infektioner eller eksponeringer)
• Aktiv autoimmun sygdom, der kan forværres ved modtagelse af et immunstimulerende middel; Patienter med diabetes type I, vitiligo, psoriasis eller hypo- eller hyperthyreoideasygdomme, der ikke kræver immunsuppressiv behandling, er kvalificerede
• Andre alvorlige akutte eller kroniske medicinske tilstande, herunder immun colitis, inflammatorisk tarmsygdom, immunpneumonitis, lungefibrose eller psykiatriske tilstande, herunder nylige (inden for det seneste år) eller aktive selvmordstanker eller -adfærd; eller laboratorieabnormiteter, der kan øge risikoen forbundet med undersøgelsesdeltagelse eller administration af undersøgelsesbehandling eller kan interferere med fortolkningen af ​​undersøgelsesresultater og, efter investigators vurdering, ville gøre patienten uegnet til at deltage i denne undersøgelse
• Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse; amning bør afbrydes
• Anden aktiv malignitet
• Enhver anden tilstand, der efter investigators vurdering ville kontraindicere patientens deltagelse i den kliniske undersøgelse på grund af sikkerhedsproblemer med kliniske undersøgelsesprocedurer
• Potentielle deltagere, som efter investigatorens mening muligvis ikke er i stand til at overholde alle undersøgelsesprocedurer (inklusive compliance-spørgsmål relateret til gennemførlighed/logistik)
• Ude af stand til at forstå formålet med og risiciene ved undersøgelsen og give en underskrevet og dateret informeret samtykkeformular (ICF) og tilladelse til at bruge beskyttede sundhedsoplysninger (i overensstemmelse med nationale og lokale bestemmelser om beskyttelse af personlige oplysninger)