Avelumab, Utomilumab, Rituximab, Ibrutinib en combinatiechemotherapie bij de behandeling van patiënten met recidiverend of refractair diffuus grootcellig B-cellymfoom of mantelcellymfoom

Inclusiecriteria:

• Alle patiënten en/of hun ouders of wettelijke voogden moeten de mogelijkheid hebben om een ​​schriftelijke geïnformeerde toestemming te begrijpen en bereid te zijn deze te ondertekenen
• Vrijwillige schriftelijke geïnformeerde toestemming moet worden verkregen vóór uitvoering van een studiegerelateerde procedure die geen deel uitmaakt van normale medische zorg, met dien verstande dat de toestemming op elk moment door de proefpersoon kan worden ingetrokken zonder afbreuk te doen aan toekomstige medische zorg
• Gewicht meer dan 40 kilogram (kg)
• Levensverwachting van meer dan 3 maanden
• Cohort #1: histologisch bevestigde CD20-positieve, recidiverende of refractaire DLBCL, inclusief de novo en getransformeerde DLBCL (van folliculair of marginaal zone-lymfoom); dit geldt ook voor patiënten met DLBCL bij wie wordt vastgesteld dat ze kleincellige infiltratie van het beenmerg of ander diagnostisch materiaal hebben (wat een discordant lymfoom vertegenwoordigt)
• Cohort #1: patiënten moeten ongevoelig zijn voor of terugvallen na maximaal 2 lijnen eerdere therapie
• Cohort #2: histologische bevestiging van recidiverende of recidiverende/refractaire MCL bevestigd door aanwezigheid van cycline D1 door immunohistochemie (IHC) of fluorescentie in situ hybridisatie (FISH)
• Patiënten moeten een meetbare ziekte > 1,5 cm hebben die blijkt uit computertomografie (CT)-scan van de nek/borst/buik (abd)/bekken of CT/positronemissietomografie (PET)-scans
• Cohort #2: patiënten moeten ongevoelig zijn voor of terugvallen na ten minste 1 regel eerdere therapie
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiescore van 0-2
• Cohort #1: ontving alleen eerstelijns CD20-gerichte immunotherapie met anthracycline- of anthracenedion-gebaseerde multi-agent chemotherapie voor patiënten met DLBCL; monotherapie rituximab of andere CD20-gerichte immunotherapie voorafgaand aan eerstelijnschemotherapie, als onderhoudstherapie en radiotherapie in een beperkt veld of als onderdeel van het eerstelijnsbehandelplan zijn toegestaan; de laatste behandelingsdosis moet 3 weken voor aanvang van de studiebehandeling zijn
• Cohort #1: komt in aanmerking voor hooggedoseerde chemotherapie gevolgd door autologe stamceltransplantatie (ASCT)
• Cohort #2: patiënten met MCL met eerdere allogene hematopoëtische stamceltransplantatie, minimaal 6 maanden na transplantatie, niet op immunosuppressie, en zonder eerdere of actieve graft-versus-host-ziekte (GVHD), zijn toegestaan
• Cohort #2: voorafgaande behandeling met ibrutinib is toegestaan; patiënten mogen binnen 3 weken na aanvang van de studiebehandeling geen antilymfoomtherapie hebben gekregen, met uitzondering van ibrutinib

• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >= 1.000/mm^3 (uitgevoerd binnen 14 dagen voorafgaand aan dag 1 van protocoltherapie)

  • Filgrastim kan voorafgaand aan de inschrijving worden gegeven om de beoogde ANC >= 1000/uL te bereiken

• Bloedplaatjes >= 50.000/mm^3 voor MCL-cohort en bloedplaatjes >= 75.000/mm^3 voor DLBCL-cohort (uitgevoerd binnen 14 dagen voorafgaand aan dag 1 van protocoltherapie)

  • OPMERKING: transfusies van bloedplaatjes en erytrocytentransfusie kunnen voorafgaand aan de inschrijving worden gegeven om een ​​doelbloedplaatjes (Plt) >= 50.000/uL voor MCL en >= 75.000/uL voor DLBCL en hemoglobine van >= 8,5 g/dL te bereiken
• Hemoglobine >= 8,5 g/dL (uitgevoerd binnen 14 dagen voorafgaand aan dag 1 van protocoltherapie)
• Totaal bilirubine binnen 1,5 x de bovengrens van de normale institutionele limieten; patiënten met alleen een verhoging van ongeconjugeerd bilirubine, zoals bij de ziekte van Gilbert, komen in aanmerking (uitgevoerd binnen 14 dagen voorafgaand aan dag 1 van protocoltherapie)
• Aspartaataminotransferase (ASAT) =< 3 x bovengrens van normaal (ULN) tenzij lymfoombetrokkenheid van de lever is aangetoond (uitgevoerd binnen 14 dagen voorafgaand aan dag 1 van protocoltherapie)
• Alanine-aminotransferase (ALAT) =< 2,5 x ULN, tenzij lymfoombetrokkenheid van de lever is aangetoond (uitgevoerd binnen 14 dagen voorafgaand aan dag 1 van de protocoltherapie)
• Creatinineklaring >= 50 ml/min voor Cohort #1 (DLBCL) en >= 30 ml/min voor Cohort #2 (MCL) volgens de Cockcroft-Gault-formule (uitgevoerd binnen 14 dagen voorafgaand aan dag 1 van protocoltherapie)

• Als u geen anticoagulantia krijgt: internationale genormaliseerde ratio (INR) OF protrombine (PT) =< 1,5 x ULN (uitgevoerd binnen 14 dagen voorafgaand aan dag 1 van protocoltherapie)

  • Bij behandeling met anticoagulantia: PT moet binnen het therapeutisch bereik van het beoogde gebruik van anticoagulantia liggen

• Als u geen anticoagulantia krijgt: geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) =< 1,5 x ULN (uitgevoerd binnen 14 dagen voorafgaand aan dag 1 van protocoltherapie)

  • Bij behandeling met anticoagulantia: aPTT moet binnen het therapeutisch bereik van het beoogde gebruik van anticoagulantia liggen

• Vrouw die zwanger kan worden: negatieve urine- of serumzwangerschapstest, uitgevoerd binnen 14 dagen voorafgaand aan dag 1 van protocoltherapie

  • Als de urinetest positief is of niet als negatief kan worden bevestigd, is een serumzwangerschapstest vereist
• Hartfunctie (12-afleidingen-elektrocardiogram [ECG] versus [versus] niet-12-afleidingen ECG), uitgevoerd binnen 14 dagen voorafgaand aan dag 1 van protocoltherapie
• Vrouwelijke proefpersonen moeten postmenopauzaal zijn, chirurgisch gesteriliseerd zijn, of bereid zijn om een ​​acceptabele anticonceptiemethode te gebruiken (d.w.z. een hormonaal anticonceptiemiddel, spiraaltje, pessarium met zaaddodend middel, condoom met zaaddodend middel of onthouding) te beginnen vóór aanvang van het onderzoek. voor de duur van het onderzoek en gedurende zes maanden na de laatste dosis avelumab/utomilumab; als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl ze aan het onderzoek deelneemt, moet ze haar behandelend arts onmiddellijk op de hoogte stellen
• Mannelijke proefpersonen moeten ermee instemmen een aanvaardbare anticonceptiemethode te gebruiken, te beginnen vóór aanvang van het onderzoek, voor de duur van het onderzoek en gedurende zes maanden na de laatste dosis avelumab/utomilumab

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten die geen hematopoëtische stamceltransplantatiekandidaten zijn, zijn uitgesloten voor het DLBCL-cohort (cohort #1)
• Gevaccineerd met levende, verzwakte vaccins binnen 4 weken na de eerste dosis avelumab
• Patiënten mogen steroïden gebruiken voordat de behandeling wordt gestart, op voorwaarde dat in cyclus 1 dag 1 het gebruik van steroïden wordt afgebouwd tot minder dan of gelijk aan 10 mg/dag prednison
• Alleen voor cohort 1 (DLBCL): eerdere orgaantransplantatie inclusief allogene stamceltransplantatie
• Alleen voor cohort 1 (DLBCL): eerdere RICE-chemotherapie
• Patiënten die eerder zijn behandeld met PD-1- of PD-L1-remmers
• Patiënten krijgen mogelijk geen andere onderzoeksmiddelen of gelijktijdige biologische therapie, chemotherapie of bestralingstherapie
• Actueel gebruik van afweeronderdrukkende medicatie, met uitzondering van: intranasale, geïnhaleerde, topische steroïden of lokale steroïde-injectie (bijv. intra-articulaire injectie); b. systemische corticosteroïden in fysiologische doses =< 10 mg/dag prednison of equivalent; c. steroïden als premedicatie voor overgevoeligheidsreacties (bijv. CT-scan premedicatie)
• Alleen voor cohort 2 (MCL): sterke CYP3A4-inductoren/remmers binnen 14 dagen voorafgaand aan dag 1 van protocoltherapie en/of behandeling met een sterke cytochroom P450 (CYP) 3A4/5-remmer vereist
• SPECIFIEKE CRITERIA VOOR COHORT #2 (MCL): Significante afwijkingen in het screeningselektrocardiogram (ECG), waaronder, maar niet beperkt tot, linkerbundeltakblok, 2e graads atrioventriculair (AV) blok type II, 3e graads blok of gecorrigeerd QT-interval (QTc) >= 470 ms; proefpersonen met een pacemaker die een QTc-interval van >= 470 msec hebben, komen mogelijk in aanmerking als deze bevindingen als niet klinisch significant worden beschouwd, zoals gedocumenteerd via een cardiologische evaluatie
• SPECIFIEKE CRITERIA VOOR COHORT #2 (MCL): momenteel actieve, klinisch significante leverfunctiestoornis Child-Pugh-klasse B of C volgens de Child-Pugh-classificatie
• SPECIFIEKE CRITERIA VOOR COHORT #2 (MCL): Niet in staat capsules door te slikken of malabsorptiesyndroom, ziekte die de gastro-intestinale functie aanzienlijk beïnvloedt, of resectie van de maag of dunne darm, symptomatische inflammatoire darmziekte of colitis ulcerosa, of gedeeltelijke of volledige darmobstructie
• SPECIFIEKE CRITERIA VOOR COHORT #2 (MCL): Bekende bloedingsstoornissen (bijv. de ziekte van von Willebrand) of hemofilie
• SPECIFIEKE CRITERIA VOOR COHORT #2 (MCL): Grote operatie binnen 4 weken na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
• Actieve GVHD of op immunosuppressieve medicatie voor GVHD (geldt voor cohort #2)
• Recente infectie waarvoor een intraveneuze anti-infectieuze behandeling nodig was die was voltooid =< 14 dagen vóór inschrijving; actieve infectie die systemische therapie vereist
• Aanhoudende toxiciteit gerelateerd aan eerdere therapie (National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] versie [v]. 4.03 graad > 1); alopecia, sensorische neuropathie graad =< 2, of een andere graad =< 2 die geen veiligheidsrisico vormen op basis van het oordeel van de onderzoeker, zijn echter aanvaardbaar
• Overgevoeligheid voor chemotherapie of voorgeschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als rituximab, ibrutinib, ICE, Ave of Uto
• Patiënten mogen geen ongecontroleerde ziekte hebben, inclusief aanhoudende of actieve infectie
• Elke levensbedreigende ziekte, medische aandoening of disfunctie van het orgaansysteem die, naar de mening van de onderzoeker, de veiligheid van de proefpersoon in gevaar kan brengen of de onderzoeksresultaten in gevaar kan brengen
• Myocardinfarct binnen 6 maanden voorafgaand aan inschrijving of New York Heart Association (NYHA) klasse III of IV hartfalen, ongecontroleerde angina pectoris, ernstige ongecontroleerde ventriculaire aritmieën, of elektrocardiografisch bewijs van acute ischemie of afwijkingen van het actieve geleidingssysteem; voorafgaand aan deelname aan het onderzoek moet elke ECG-afwijking bij de screening door de onderzoeker worden gedocumenteerd als niet medisch relevant
• Klinisch significante (d.w.z. actieve) cardiovasculaire aandoeningen: cerebraal vasculair accident/beroerte (< 6 maanden voorafgaand aan inschrijving), myocardinfarct (< 6 maanden voorafgaand aan inschrijving), onstabiele angina, congestief hartfalen (>= New York Heart Association classificatieklasse II), of ernstige hartritmestoornissen waarvoor medicijnen nodig zijn
• Gediagnosticeerd of behandeld voor een andere maligniteit binnen 3 jaar na inschrijving, met uitzondering van volledige resectie van basaalcelcarcinoom of plaveiselcelcarcinoom van de huid, een in situ maligniteit of laag-risico prostaatkanker na curatieve therapie
• Patiënten met een actieve ziekte van het centrale zenuwstelsel (CZS) of een voorgeschiedenis van hersenmetastasen zijn uitgesloten van onderzoek
• Actief humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of hepatitis C-virus (HCV) of hepatitis B-virus (HBV); proefpersonen met een ondetecteerbare hiv-virale lading met CD4 >= 200 en zeer actieve antiretrovirale therapie (HAART)-medicatie zijn toegestaan; proefpersonen die positief zijn voor hepatitis B-kernantilichaam of hepatitis B-oppervlakteantigeen moeten een negatief resultaat van de polymerasekettingreactie (PCR) hebben voordat ze worden ingeschreven; degenen die PCR-positief zijn, worden uitgesloten; patiënten die hepatitis C hebben gehad maar de behandeling hebben beëindigd en PCR-negatief zijn, worden toegelaten; (testen alleen uitvoeren bij patiënten die verdacht worden van infecties of blootstellingen)
• Actieve auto-immuunziekte die kan verergeren bij toediening van een immunostimulerend middel; patiënten met diabetes type I, vitiligo, psoriasis of hypo- of hyperthyreoïdie waarvoor geen immunosuppressieve behandeling nodig is, komen in aanmerking
• Andere ernstige acute of chronische medische aandoeningen, waaronder immuuncolitis, inflammatoire darmziekte, immuunpneumonitis, longfibrose of psychiatrische aandoeningen, waaronder recente (in het afgelopen jaar) of actieve zelfmoordgedachten of -gedrag; of laboratoriumafwijkingen die het risico kunnen verhogen dat gepaard gaat met deelname aan de studie of de toediening van de studiebehandeling of die de interpretatie van de onderzoeksresultaten kunnen verstoren en, naar het oordeel van de onderzoeker, de patiënt ongeschikt zouden maken voor deelname aan deze studie
• Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van deze studie; borstvoeding moet worden gestaakt
• Andere actieve maligniteit
• Elke andere aandoening die, naar het oordeel van de onderzoeker, een contra-indicatie zou vormen voor deelname van de patiënt aan de klinische studie vanwege veiligheidsoverwegingen met klinische studieprocedures
• Potentiële deelnemers die, naar de mening van de onderzoeker, mogelijk niet alle onderzoeksprocedures kunnen naleven (inclusief nalevingsproblemen met betrekking tot haalbaarheid/logistiek)
• Niet in staat om het doel en de risico's van het onderzoek te begrijpen en om een ​​ondertekend en gedateerd geïnformeerd toestemmingsformulier (ICF) en toestemming om beschermde gezondheidsinformatie te gebruiken te verstrekken (in overeenstemming met nationale en lokale privacyregelgeving)