Avelumab, utomilumab, rituximab, ibrutinib és kombinált kemoterápia visszaeső vagy refrakter diffúz nagy B-sejtes limfómában vagy köpenysejtes limfómában szenvedő betegek kezelésében

Bevételi kritériumok:

• Minden betegnek és/vagy szüleinek vagy törvényes gyámjának képesnek kell lennie arra, hogy megértse az írásos beleegyező nyilatkozatot, és készen kell állnia arra, hogy aláírja.
• A normál orvosi ellátás részét nem képező, tanulmányokkal kapcsolatos eljárások elvégzése előtt önkéntes írásos beleegyezést kell beszerezni, azzal a tudattal, hogy a hozzájárulását a vizsgálati alany bármikor visszavonhatja a jövőbeni orvosi ellátás sérelme nélkül.
• 40 kilogramm feletti súly (kg)
• 3 hónapnál hosszabb várható élettartam
• 1. kohorsz: szövettanilag igazolt CD20-pozitív, kiújult vagy refrakter DLBCL, beleértve a de novo és a transzformált DLBCL-t (follikuláris vagy marginális zóna limfómából); ide tartoznak a DLBCL-ben szenvedő betegek, akiknél a csontvelőben vagy más diagnosztikai anyagban kissejtes infiltrációt észleltek (ez egy diszkordáns limfómát jelent)
• 1. kohorsz: a betegeknek vagy refrakternek kell lenniük, vagy legalább 2 sor korábbi kezelés után visszaesőnek kell lenniük
• 2. kohorsz: a kiújult vagy kiújult/refrakter MCL szövettani megerősítése, amelyet ciklin D1 jelenléte igazolt immunhisztokémiával (IHC) vagy fluoreszcens in situ hibridizációval (FISH)
• A betegeknek 1,5 cm-nél nagyobb mérhető betegségben kell szenvedniük, amelyet a nyak/mellkas/has (abd)/medence számítógépes tomográfia (CT) vagy CT/pozitronemissziós tomográfia (PET) igazol.
• 2. kohorsz: a betegeknek vagy refrakternek kell lenniük, vagy legalább 1 korábbi kezelés után visszaesőnek kell lenniük
• Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménypontszáma 0-2
• 1. kohorsz: csak frontvonali CD20-irányított immunterápiát kapott antraciklin- vagy antracéndion-alapú többszeres kemoterápiával DLBCL-ben szenvedő betegek számára; monoterápia rituximab vagy más CD20-irányított immunterápia a frontline kemoterápia előtt, fenntartó terápiaként és sugárterápia korlátozott területen vagy a frontline kezelési terv részeként megengedett; az utolsó kezelési adagot 3 héttel a vizsgálati kezelés megkezdése előtt kell beadni
• 1. kohorsz: alkalmasnak tekinthető nagy dózisú kemoterápiára, majd autológ őssejt-transzplantációra (ASCT)
• 2. kohorsz: MCL-ben szenvedő betegek előzetes allogén hematopoietikus őssejt-transzplantáción, legalább 6 hónappal a transzplantáció után, nem részesülnek immunszuppresszióban, és előzetes vagy aktív graft versus host betegség (GVHD) nélkül engedélyezettek
• 2. kohorsz: előzetes ibrutinib-kezelés megengedett; a betegek nem kaphattak limfóma elleni terápiát a vizsgálati kezelés kezdetétől számított 3 héten belül, az ibrutinib kivételével

• Abszolút neutrofilszám (ANC) >= 1000/mm^3 (a protokollterápia 1. napja előtti 14 napon belül)

  • A filgrasztim beadható a beiratkozás előtt a cél ANC >= 1000/uL elérése érdekében

• A vérlemezkék >= 50 000/mm^3 az MCL kohorszban és a vérlemezkék >= 75 000/mm^3 a DLBCL kohorszban (a protokollterápia 1. napja előtti 14 napon belül)

  • MEGJEGYZÉS: thrombocyta-transzfúzió és csomagolt vörösvérsejt-transzfúzió adható a beiratkozás előtt, hogy elérje a thrombocyta (Plt) >= 50 000/uL-t MCL-nél és >= 75 000/uL-t DLBCL-nél és a hemoglobint >= 8,5 g/dl-t.
• Hemoglobin >= 8,5 g/dl (a protokollterápia 1. napja előtti 14 napon belül)
• Az összbilirubin a normál intézményi határértékek felső határának 1,5-szerese; Azok a betegek, akiknél a nem konjugált bilirubin szintje önmagában emelkedett, mint a Gilbert-kórban, alkalmasak (a protokollterápia 1. napja előtti 14 napon belül)
• Aszpartát-aminotranszferáz (AST) = a normálérték felső határának (ULN) < 3-szorosa, kivéve, ha kimutatható a máj limfóma érintettsége (a protokollterápia 1. napja előtti 14 napon belül)
• Alanin-aminotranszferáz (ALT) = < 2,5 x ULN, kivéve, ha kimutatható a máj limfóma érintettsége (a protokollterápia 1. napja előtti 14 napon belül)
• Kreatinin-clearance >= 50 ml/perc az 1. kohorsznál (DLBCL) és >= 30 ml/perc a 2. kohorsznál (MCL) a Cockcroft-Gault képlet szerint (a protokollterápia 1. napja előtti 14 napon belül)

• Ha nem kap antikoagulánsokat: nemzetközi normalizált arány (INR) VAGY protrombin (PT) =< 1,5 x ULN (a protokollterápia 1. napja előtti 14 napon belül)

  • Ha véralvadásgátló kezelést kap: a PT-nek az antikoagulánsok tervezett alkalmazásának terápiás tartományán belül kell lennie

• Ha nem kap antikoagulánsokat: aktivált parciális tromboplasztin idő (aPTT) = < 1,5 x ULN (a protokollterápia 1. napja előtti 14 napon belül)

  • Ha véralvadásgátló kezelést kap: az aPTT-nek az antikoagulánsok tervezett felhasználásának terápiás tartományán belül kell lennie

• Fogamzóképes nő: negatív vizelet vagy szérum terhességi teszt, a protokoll terápia 1. napját megelőző 14 napon belül

  • Ha a vizeletvizsgálat pozitív vagy nem igazolható negatívnak, szérum terhességi tesztre lesz szükség
• Szívműködés (12 elvezetéses elektrokardiogram [EKG] versus [vs] nem 12 elvezetéses EKG), a protokollterápia 1. napját megelőző 14 napon belül
• A női alanyoknak vagy posztmenopauzásnak kell lenniük, műtétileg sterilizáltaknak kell lenniük, vagy hajlandónak kell lenniük egy elfogadható fogamzásgátlási módszer alkalmazására (azaz hormonális fogamzásgátló, intrauterin eszköz, spermicid rekeszizom, spermicid óvszer vagy absztinencia) a vizsgálatba való belépés előtt, a vizsgálat időtartamára és az avelumab/utomilumab utolsó adagját követő hat hónapig; ha egy nő teherbe esik vagy gyanítja, hogy terhes a vizsgálaton való részvétel során, azonnal értesítse kezelőorvosát
• A férfi alanyoknak bele kell állapodniuk, hogy elfogadható fogamzásgátlási módszert alkalmaznak a vizsgálatba való belépés előtt, a vizsgálat időtartama alatt és az utolsó avelumab/utomilumab adag után hat hónapig.

Kizárási kritériumok:

• Azokat a betegeket, akik nem jelöltek vérképző őssejt-transzplantációra, kizárják a DLBCL kohorszból (1. kohorsz)
• Élő, legyengített vakcinákkal beoltva az avelumab első adagját követő 4 héten belül
• A betegek a kezelés megkezdése előtt szteroidokat kaphatnak, feltéve, hogy az 1. ciklus 1. napjára a szteroidhasználatot 10 mg/nap prednizonra csökkentik.
• Csak az 1. kohorsz (DLBCL) esetében: korábbi szervátültetés, beleértve az allogén őssejt-transzplantációt
• Csak az 1. kohorsz (DLBCL) esetében: korábbi RICE kemoterápia
• PD-1 vagy PD-L1 gátlóval korábban kezelt betegek
• Előfordulhat, hogy a betegek nem kapnak semmilyen más vizsgálati szert, vagy nem kapnak egyidejűleg biológiai terápiát, kemoterápiát vagy sugárterápiát
• Immunszuppresszív gyógyszerek jelenlegi alkalmazása, kivéve a következőket: a. intranazális, inhalációs, helyi szteroidok vagy helyi szteroid injekciók (például intraartikuláris injekció); b. szisztémás kortikoszteroidok fiziológiás dózisokban = < 10 mg/nap prednizon vagy azzal egyenértékű; c. szteroidok a túlérzékenységi reakciók premedikációjaként (pl. CT-s premedikáció)
• Csak a 2. kohorsz (MCL) esetében: erős CYP3A4 induktorok/gátlók a protokollterápia 1. napja előtti 14 napon belül és/vagy erős citokróm P450 (CYP) 3A4/5 gátlóval történő kezelés szükséges
• A 2. KOHORSZÁHOZ (MCL) SPECIFIKUS KRITÉRIUMOK: Jelentős szűrési elektrokardiogram (EKG) rendellenességek, beleértve, de nem kizárólagosan, a bal oldali köteg elágazás blokkját, II. típusú 2. fokú atrioventrikuláris (AV) blokkot, 3. fokú blokkot vagy korrigált QT-intervallumot (QTc) >= 470 msec; szívritmus-szabályozóval rendelkező alanyok, akiknél a QTc-intervallum >= 470 msec, alkalmasak lehetnek, ha ezek a leletek klinikailag nem szignifikánsak, amint azt a kardiológiai értékelés dokumentálja.
• A 2. KOHORSZÁRA (MCL) SPECIFIKUS KRITÉRIUMOK: Jelenleg aktív, klinikailag jelentős májkárosodás, Child-Pugh B vagy C osztály a Child Pugh besorolás szerint
• FELTÉTELEK A 2. KOHOSZRA (MCL): nem képes lenyelni a kapszulákat vagy felszívódási zavar, a gyomor-bélrendszer működését jelentősen befolyásoló betegség, vagy a gyomor vagy a vékonybél reszekciója, tünetekkel járó gyulladásos bélbetegség vagy colitis ulcerosa, vagy részleges vagy teljes bélelzáródás
• A 2. KOHORT (MCL) SPECIFIKUS KRITÉRIUMAI: Ismert vérzési rendellenességek (pl. von Willebrand-kór) vagy hemofília
• A 2. KOHORSZRA (MCL) SPECIFIKUS KRITÉRIUMOK: Nagy műtét a vizsgálati gyógyszer első adagját követő 4 héten belül
• Aktív GVHD vagy immunszuppresszív gyógyszeres kezelés a GVHD miatt (a 2. kohorszra vonatkozik)
• Intravénás fertőzésellenes kezelést igénylő közelmúltbeli fertőzés, amelyet a beiratkozás előtt fejeztek be =< 14 nappal; aktív fertőzés, amely szisztémás kezelést igényel
• A korábbi terápiához kapcsolódó tartós toxicitás (National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] verzió [v]). 4,03 évfolyam > 1); azonban az alopecia, a szenzoros neuropátia fokozata = < 2 vagy más fokozat = < 2, amely a vizsgáló megítélése alapján nem jelent biztonsági kockázatot
• Kemoterápiával szembeni túlérzékenység vagy a rituximabhoz, ibrutinibhez, ICE-hez, Ave-hez vagy Uto-hoz hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületeknek tulajdonított allergiás reakciók.
• A betegeknek nem lehetnek kontrollálatlan betegségei, beleértve a folyamatban lévő vagy aktív fertőzést
• Bármilyen életveszélyes betegség, egészségügyi állapot vagy szervrendszeri diszfunkció, amely a vizsgáló véleménye szerint veszélyeztetheti az alany biztonságát, vagy indokolatlan kockázatnak teheti ki a vizsgálati eredményeket
• Szívinfarktus a beiratkozást vagy a New York Heart Association (NYHA) III. vagy IV. osztályú szívelégtelenségét megelőző 6 hónapon belül, kontrollálatlan angina, súlyos, kontrollálatlan kamrai aritmiák vagy akut ischaemia vagy aktív vezetési rendszer rendellenességek elektrokardiográfiás bizonyítéka; a vizsgálatba való belépés előtt a vizsgálónak dokumentálnia kell minden EKG-eltérést a szűréskor, mint orvosilag nem releváns
• Klinikailag szignifikáns (azaz aktív) szív- és érrendszeri betegségek: agyi érkatasztrófa/stroke (< 6 hónappal a felvétel előtt), szívinfarktus (< 6 hónappal a felvétel előtt), instabil angina, pangásos szívelégtelenség (>= New York Heart Association osztályozási osztály II), vagy súlyos, gyógyszeres kezelést igénylő szívritmuszavar
• Más rosszindulatú daganatot diagnosztizáltak vagy kezeltek a felvételt követő 3 éven belül, kivéve a bazálissejtes karcinóma vagy laphámsejtes bőrrák teljes reszekcióját, in situ rosszindulatú daganatot vagy alacsony kockázatú prosztatarákot gyógyító terápia után.
• Az aktív központi idegrendszeri (CNS) betegségben szenvedő vagy agyi metasztázisokkal rendelkező betegeket kizárják a vizsgálatból
• Aktív humán immunhiány vírus (HIV) vagy hepatitis C vírus (HCV) vagy hepatitis B vírus (HBV); engedélyezettek azok az alanyok, akiknél a HIV-vírus terhelése kimutathatatlan, és CD4 >= 200, és nagyon aktív antiretrovirális terápia (HAART) kezelés alatt áll; azoknál az alanyoknál, akik pozitívak a hepatitis B magantitestre vagy a hepatitis B felületi antigénre, negatív polimeráz láncreakciót (PCR) kell mutatniuk a felvétel előtt; a PCR pozitívak kizárásra kerülnek; a hepatitis C-n átesett, de a kezelést befejező és PCR-negatív betegeket engedélyezik; (a vizsgálatot csak olyan betegeknél kell elvégezni, akiknél fertőzésre vagy expozícióra gyanakodnak)
• Aktív autoimmun betegség, amely súlyosbodhat immunstimuláló szer alkalmazásakor; I-es típusú cukorbetegségben, vitiligoban, pikkelysömörben vagy immunszuppresszív kezelést nem igénylő hypo- vagy hyperthyreosisban szenvedő betegek jogosultak
• Egyéb súlyos akut vagy krónikus egészségügyi állapotok, beleértve az immun vastagbélgyulladást, gyulladásos bélbetegséget, immun pneumonitist, tüdőfibrózist vagy pszichiátriai állapotokat, beleértve a közelmúltban (az elmúlt évben) vagy aktív öngyilkossági gondolatokat vagy viselkedést; vagy olyan laboratóriumi eltérések, amelyek növelhetik a vizsgálatban való részvétellel vagy a vizsgálati kezelés adásával kapcsolatos kockázatot, vagy megzavarhatják a vizsgálati eredmények értelmezését, és a vizsgáló megítélése szerint alkalmatlanná teszik a pácienst a vizsgálatba való belépésre.
• A terhes nőket kizárták ebből a vizsgálatból; a szoptatást abba kell hagyni
• Egyéb aktív rosszindulatú daganatok
• Bármilyen egyéb állapot, amely a vizsgáló megítélése szerint a klinikai vizsgálati eljárásokkal kapcsolatos biztonsági aggályok miatt ellenjavallja a betegnek a klinikai vizsgálatban való részvételét
• Leendő résztvevők, akik a vizsgáló véleménye szerint nem biztos, hogy képesek megfelelni az összes vizsgálati eljárásnak (beleértve a megvalósíthatósággal/logisztikával kapcsolatos megfelelőségi kérdéseket)
• Képtelen megérteni a vizsgálat célját és kockázatait, és nem tud aláírt és dátummal ellátott informált beleegyezési formanyomtatványt (ICF) és engedélyt adni védett egészségügyi információk felhasználására (a nemzeti és helyi alanyi adatvédelmi szabályozásokkal összhangban)