Avelumab, utomilumab, rituximab, ibrutinib y quimioterapia combinada en el tratamiento de pacientes con linfoma difuso de células B grandes o linfoma de células del manto en recaída o refractario

Criterios de inclusión:

• Todos los pacientes y/o sus padres o tutores legales deben tener la capacidad de comprender y la voluntad de firmar un consentimiento informado por escrito.
• Se debe obtener el consentimiento informado voluntario por escrito antes de realizar cualquier procedimiento relacionado con el estudio que no forme parte de la atención médica normal, en el entendimiento de que el sujeto puede retirar el consentimiento en cualquier momento sin perjuicio de la atención médica futura.
• Peso superior a 40 kilogramos (kg)
• Esperanza de vida mayor a 3 meses
• Cohorte n.° 1: DLBCL recidivante o refractario CD20 positivo confirmado histológicamente, incluidos DLBCL de novo y transformado (de linfoma folicular o de la zona marginal); esto incluye pacientes con DLBCL que tienen infiltración de células pequeñas en la médula ósea u otro material de diagnóstico (que representa un linfoma discordante)
• Cohorte n.° 1: los pacientes deben ser refractarios o recaer después de hasta 2 líneas de terapia previa
• Cohorte n.º 2: confirmación histológica de LCM recidivante o recidivante/refractario confirmado por la presencia de ciclina D1 mediante inmunohistoquímica (IHC) o hibridación fluorescente in situ (FISH)
• Los pacientes deben tener una enfermedad medible > 1,5 cm evidenciada por tomografía computarizada (TC) del cuello/tórax/abdomen (abd)/pelvis o tomografía computarizada/tomografía por emisión de positrones (PET)
• Cohorte n.º 2: los pacientes deben ser refractarios o recaer después de al menos 1 línea de terapia previa
• Puntaje de desempeño del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG) de 0-2
• Cohorte n.º 1: recibió solo inmunoterapia de primera línea dirigida por CD20 con quimioterapia de agentes múltiples basada en antraciclina o antracenodiona para pacientes con DLBCL; se permite la monoterapia con rituximab u otra inmunoterapia dirigida a CD20 antes de la quimioterapia de primera línea, como terapia de mantenimiento y radioterapia en un campo limitado o como parte del plan de tratamiento de primera línea; la última dosis del tratamiento debe ser 3 semanas antes del inicio del tratamiento del estudio
• Cohorte n.º 1: considerada elegible para quimioterapia de dosis alta seguida de trasplante autólogo de células madre (ASCT)
• Cohorte n.º 2: se permiten pacientes con LCM con trasplante alogénico previo de células madre hematopoyéticas, mínimo 6 meses después del trasplante, sin inmunosupresión y sin enfermedad de injerto contra huésped (EICH) previa o activa
• Cohorte #2: se permite el tratamiento previo con ibrutinib; los pacientes no deberían haber recibido ningún tratamiento antilinfoma dentro de las 3 semanas posteriores al inicio del tratamiento del estudio, con la excepción de ibrutinib

• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1000/mm^3 (realizado dentro de los 14 días anteriores al día 1 de la terapia del protocolo)

  • Filgrastim se puede administrar antes de la inscripción para lograr el objetivo ANC >= 1000/ul

• Plaquetas >= 50 000/mm^3 para la cohorte de MCL y plaquetas >= 75 000/mm^3 para la cohorte de DLBCL (realizado dentro de los 14 días anteriores al día 1 de la terapia del protocolo)

  • NOTA: Las transfusiones de plaquetas y las transfusiones de concentrados de glóbulos rojos se pueden administrar antes de la inscripción para lograr un objetivo de plaquetas (Plt) >= 50 000/uL para MCL y >= 75 000/uL para DLBCL y hemoglobina de >= 8,5 g/dL
• Hemoglobina >= 8,5 g/dL (realizado dentro de los 14 días anteriores al día 1 de la terapia del protocolo)
• Bilirrubina total dentro de 1,5 veces el límite superior de los límites institucionales normales; los pacientes con elevación de la bilirrubina no conjugada sola, como en la enfermedad de Gilbert, son elegibles (realizado dentro de los 14 días anteriores al día 1 de la terapia del protocolo)
• Aspartato aminotransferasa (AST) = < 3 veces el límite superior de la normalidad (ULN) a menos que se demuestre la participación del linfoma en el hígado (realizado dentro de los 14 días anteriores al día 1 de la terapia del protocolo)
• Alanina aminotransferasa (ALT) = < 2,5 x ULN a menos que se demuestre la participación del linfoma en el hígado (realizado dentro de los 14 días anteriores al día 1 de la terapia del protocolo)
• Depuración de creatinina >= 50 ml/min para la cohorte n.° 1 (DLBCL) y >= 30 ml/min para la cohorte n.° 2 (MCL) según la fórmula de Cockcroft-Gault (realizada dentro de los 14 días anteriores al día 1 de la terapia del protocolo)

• Si no recibe anticoagulantes: índice internacional normalizado (INR) O protrombina (PT) = < 1,5 x ULN (realizado dentro de los 14 días anteriores al día 1 de la terapia del protocolo)

  • Si está en terapia anticoagulante: el PT debe estar dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes

• Si no recibe anticoagulantes: tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) = < 1,5 x ULN (realizado dentro de los 14 días anteriores al día 1 de la terapia del protocolo)

  • Si está en terapia anticoagulante: el aPTT debe estar dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes

• Mujer en edad fértil: prueba de embarazo en orina o suero negativa, realizada dentro de los 14 días anteriores al día 1 de la terapia del protocolo

  • Si la prueba de orina es positiva o no puede confirmarse como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero.
• Función cardíaca (electrocardiograma de 12 derivaciones [ECG] versus [vs] ECG de no 12 derivaciones), realizado dentro de los 14 días anteriores al día 1 de la terapia del protocolo
• Las mujeres deben ser posmenopáusicas, esterilizadas quirúrgicamente o estar dispuestas a usar un método anticonceptivo aceptable (es decir, un anticonceptivo hormonal, un dispositivo intrauterino, un diafragma con espermicida, un condón con espermicida o abstinencia) antes de ingresar al estudio. durante la duración del estudio y durante los seis meses posteriores a la última dosis de avelumab/utomilumab; si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras participa en el ensayo, debe informar a su médico tratante de inmediato
• Los sujetos masculinos deben aceptar usar un método anticonceptivo aceptable antes de ingresar al estudio, durante la duración del estudio y durante los seis meses posteriores a la última dosis de avelumab/utomilumab.

Criterio de exclusión:

• Los pacientes que no son candidatos para un trasplante de células madre hematopoyéticas se excluyen de la cohorte DLBCL (cohorte n.º 1)
• Vacunados con vacunas vivas atenuadas dentro de las 4 semanas de la primera dosis de avelumab
• Los pacientes pueden tomar esteroides antes del inicio del tratamiento, siempre que, para el día 1 del ciclo 1, el uso de esteroides se reduzca a menos o igual a 10 mg/día de prednisona.
• Solo para la cohorte 1 (DLBCL): trasplante de órgano previo, incluido el trasplante alogénico de células madre
• Solo para la cohorte 1 (DLBCL): quimioterapia RICE previa
• Pacientes con tratamiento previo con inhibidor de PD-1 o PD-L1
• Es posible que los pacientes no estén recibiendo ningún otro agente en investigación, o terapia biológica, quimioterapia o radioterapia concurrentes.
• Uso actual de medicación inmunosupresora, excepto por lo siguiente: a. esteroides intranasales, inhalados, tópicos o inyección local de esteroides (p. ej., inyección intraarticular); b. corticoides sistémicos a dosis fisiológicas = < 10 mg/día de prednisona o equivalente; C. esteroides como premedicación para reacciones de hipersensibilidad (p. ej., premedicación para tomografía computarizada)
• Solo para la cohorte 2 (MCL): inductores/inhibidores potentes de CYP3A4 en los 14 días anteriores al día 1 de la terapia del protocolo y/o requiere tratamiento con un inhibidor potente del citocromo P450 (CYP) 3A4/5
• CRITERIOS ESPECÍFICOS PARA LA COHORTE n.º 2 (MCL): anomalías significativas en el electrocardiograma (ECG) de detección, incluidas, entre otras, bloqueo de rama izquierda, bloqueo auriculoventricular (AV) de segundo grado tipo II, bloqueo de tercer grado o intervalo QT corregido (QTc) >= 470 mseg; los sujetos con un marcapasos cardíaco que tienen un intervalo QTc de >= 470 mseg pueden ser elegibles si estos hallazgos no se consideran clínicamente significativos según lo documentado a través de una evaluación cardiológica
• CRITERIOS ESPECÍFICOS PARA LA COHORTE n.º 2 (MCL): Insuficiencia hepática actualmente activa, clínicamente significativa Child-Pugh clase B o C según la clasificación de Child Pugh
• CRITERIOS ESPECÍFICOS PARA LA COHORTE n.º 2 (MCL): incapacidad para tragar cápsulas o síndrome de malabsorción, enfermedad que afecta significativamente la función gastrointestinal, o resección del estómago o del intestino delgado, enfermedad intestinal inflamatoria sintomática o colitis ulcerosa, u obstrucción intestinal parcial o completa
• CRITERIOS ESPECÍFICOS PARA LA COHORTE n.º 2 (MCL): trastornos hemorrágicos conocidos (p. ej., enfermedad de von Willebrand) o hemofilia
• CRITERIOS ESPECÍFICOS PARA LA COHORTE n.° 2 (MCL): Cirugía mayor dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio
• EICH activa o con medicación inmunosupresora para la EICH (se aplica a la cohorte n.° 2)
• Infección reciente que requiere tratamiento antiinfeccioso intravenoso que se completó = < 14 días antes de la inscripción; infección activa que requiere tratamiento sistémico
• Toxicidad persistente relacionada con la terapia previa (National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] versión [v]. 4.03 grado > 1); sin embargo, son aceptables la alopecia, la neuropatía sensorial de grado =< 2 u otro grado =< 2 que no constituya un riesgo de seguridad según el criterio del investigador.
• Hipersensibilidad a la quimioterapia o antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a rituximab, ibrutinib, ICE, Ave o Uto
• Los pacientes no deben tener ninguna enfermedad no controlada, incluida una infección en curso o activa.
• Cualquier enfermedad que ponga en peligro la vida, afección médica o disfunción de un sistema orgánico que, en opinión del investigador, podría comprometer la seguridad del sujeto o poner en riesgo indebido los resultados del estudio.
• Infarto de miocardio dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción o insuficiencia cardíaca de clase III o IV de la New York Heart Association (NYHA), angina no controlada, arritmias ventriculares graves no controladas o evidencia electrocardiográfica de isquemia aguda o anomalías activas del sistema de conducción; antes del ingreso al estudio, el investigador debe documentar cualquier anomalía del ECG en la selección como no médicamente relevante
• Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa (es decir, activa): accidente cerebrovascular/accidente cerebrovascular (< 6 meses antes de la inscripción), infarto de miocardio (< 6 meses antes de la inscripción), angina inestable, insuficiencia cardíaca congestiva (>= clase de clasificación de la Asociación del Corazón de Nueva York II), o arritmia cardíaca grave que requiere medicación
• Diagnosticado o tratado por otra neoplasia maligna dentro de los 3 años posteriores a la inscripción, con la excepción de la resección completa de carcinoma de células basales o carcinoma de células escamosas de la piel, una neoplasia maligna in situ o cáncer de próstata de bajo riesgo después de la terapia curativa
• Los pacientes con enfermedad activa del sistema nervioso central (SNC) o antecedentes de metástasis cerebrales están excluidos del estudio.
• Virus de la inmunodeficiencia humana activa (VIH) o virus de la hepatitis C (VHC) o virus de la hepatitis B (VHB); se permiten sujetos que tienen una carga viral de VIH indetectable con CD4 >= 200 y están en tratamiento antirretroviral de gran actividad (HAART); los sujetos que son positivos para el anticuerpo central de la hepatitis B o el antígeno de superficie de la hepatitis B deben tener un resultado negativo en la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) antes de la inscripción; se excluirán los que sean PCR positivos; se admitirán pacientes que hayan tenido hepatitis C pero hayan finalizado el tratamiento y sean PCR negativos; (las pruebas se realizarán solo en pacientes con sospecha de infecciones o exposiciones)
• Enfermedad autoinmune activa que podría empeorar al recibir un agente inmunoestimulante; son elegibles los pacientes con diabetes tipo I, vitíligo, psoriasis o enfermedades hipotiroideas o hipertiroideas que no requieran tratamiento inmunosupresor
• Otras afecciones médicas agudas o crónicas graves, como colitis inmunitaria, enfermedad inflamatoria intestinal, neumonitis inmunitaria, fibrosis pulmonar o afecciones psiquiátricas, incluidas ideas o conductas suicidas recientes (en el último año) o activas; o anomalías de laboratorio que pueden aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del tratamiento del estudio o pueden interferir con la interpretación de los resultados del estudio y, a juicio del investigador, harían que el paciente no fuera apto para participar en este estudio
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio; se debe suspender la lactancia
• Otra malignidad activa
• Cualquier otra condición que, a juicio del investigador, contraindique la participación del paciente en el estudio clínico debido a problemas de seguridad con los procedimientos del estudio clínico.
• Posibles participantes que, en opinión del investigador, no puedan cumplir con todos los procedimientos del estudio (incluidos los problemas de cumplimiento relacionados con la factibilidad/logística)
• Incapaz de comprender el propósito y los riesgos del estudio y de proporcionar un formulario de consentimiento informado (ICF, por sus siglas en inglés) firmado y fechado y una autorización para usar información de salud protegida (de acuerdo con las regulaciones nacionales y locales de privacidad de los sujetos)