Pevonedistat et Ibrutinib dans le traitement des participants atteints de LLC récidivante ou réfractaire ou de lymphome non hodgkinien

Critère d'intégration:

• Cohorte d'escalade de dose :

  • Diagnostic histologiquement ou par cytométrie en flux confirmé de B-CLL/lymphome lymphocytaire (SLL) selon les directives du groupe de travail parrainé par le National Cancer Institute (NCI-WG) 1996

  • Les types de LNH suivants, documentés par les dossiers médicaux et dont l'histologie est basée sur les critères établis par l'Organisation mondiale de la santé (OMS) :

    • Lymphome à cellules du manteau (LCM)
    • Lymphome folliculaire (LF) - grades 1-3a
    • Lymphome lymphoplasmocytaire (LPL)
    • Lymphome de la zone marginale (MZL)
    • LLC dans la transformation de Richter
    • Leucémie prolymphocytaire à cellules B (PLL-B)
    • Lymphome diffus à grandes cellules B (DLBCL)
• Cohorte d'expansion - diagnostic confirmé histologiquement ou par cytométrie en flux de B-CLL/SLL selon les directives NCI-WG 1996 ; les patients qui n'ont pas d'expression de CD23 sur leurs cellules leucémiques doivent être examinés (et ne PAS avoir) de surexpression de t(11;14) ou de cycline D1, pour exclure un lymphome à cellules du manteau
• Les patients atteints de MCL ont subi >= 1 régime basé sur la chimio-immunothérapie ; les patients atteints de LF et de MZL ont subi >= 1 traitement préalable basé sur la chimiothérapie et/ou l'immunothérapie ; les patients atteints de LDGCB et de LLC dans la transformation de Richter ont subi >= 1 régime basé sur la chimio-immunothérapie et ne sont pas éligibles à la greffe ; les patients atteints de LLC, B-PLL et LPL ont subi >= 1 schéma thérapeutique basé sur la chimiothérapie, ou basé sur l'immunothérapie ou ciblé (par exemple, les inhibiteurs de PI3K [idélalisib], le vénétoclax, l'ibrutinib ou un agent expérimental, y compris un inhibiteur expérimental de la BTK ); tous les régimes doivent avoir été administrés pendant >= 2 cycles, et les patients doivent avoir soit une progression documentée de la maladie, soit aucune réponse (maladie stable) au régime de traitement le plus récent

• Les patients atteints de LLC/SLL présentent une maladie active répondant à au moins 1 des critères de l'International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia (IWCLL) 2008 pour nécessiter un traitement :

  • Au moins l'un des symptômes constitutionnels suivants :

    • Perte de poids involontaire > 10 % au cours des 6 mois précédant le dépistage
    • Fatigue extrême (incapacité de travailler ou d'effectuer des activités habituelles)
    • Fièvres supérieures à 100,5 F pendant >= 2 semaines sans signe d'infection
    • Sueurs nocturnes sans signe d'infection
  • Preuve d'insuffisance médullaire progressive se manifestant par le développement ou l'aggravation d'une anémie ou d'une thrombocytopénie
  • Splénomégalie massive (c'est-à-dire > 6 cm sous le rebord costal gauche), progressive ou symptomatique
  • Nœuds ou amas massifs (c'est-à-dire > 10 cm de diamètre le plus long) ou lymphadénopathie progressive
  • Lymphocytose progressive avec une augmentation > 50 % sur une période de 2 mois, ou un temps de doublement prévu inférieur à 6 mois
  • Anémie auto-immune ou thrombocytopénie qui répond mal aux corticostéroïdes
  • Les patients atteints de LNH et de leucémie prolymphocytaire à cellules B doivent avoir une indication de traitement de l'avis de l'investigateur
• Pour les maladies autres que la LPL et la LLC, présence d'une lymphadénopathie mesurable par radiographie ou d'une tumeur maligne lymphoïde extra-ganglionnaire (définie comme la présence de >= 1 lésion qui mesure >= 2,0 cm dans la dimension la plus longue [LD] et >= 1,0 cm dans la dimension la plus longue). dimension perpendiculaire [LPD] telle qu'évaluée par tomodensitométrie [CT] ou imagerie par résonance magnétique [IRM]); pour la LPL, la maladie mesurable sera définie comme une IgM monoclonale sérique > 0,5 g/dL ou répondant à au moins 1 des recommandations du deuxième atelier international sur la LPL pour nécessiter un traitement
• Les patients doivent avoir un indice de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 à 2 et une survie attendue > 3 mois à compter de l'inscription à l'étude
• Bilirubine totale =< limite supérieure de la normale institutionnelle (LSN) (sauf si elle est due à un syndrome de Gilbert connu ou à une hémolyse compensée directement attribuable à la LLC) ; les patients atteints du syndrome de Gilbert peuvent s'inscrire si la bilirubine directe =< 1,5 x LSN de la bilirubine directe ; une bilirubine indirecte élevée due à une hémolyse post-transfusionnelle est autorisée
• Aspartate aminotransférase (AST) ou alanine aminotransférase (ALT) inférieure à 2,5 X LSN institutionnelle
• Estimation de la clairance de la créatinine (CrCL) à l'aide de l'équation Cockcroft-Gault >= 50 mL/min
• Plaquettes >= 50 000/mm^3 indépendamment de l'assistance transfusionnelle, sans saignement actif et nombre absolu de neutrophiles >= 1000/mm^3, sauf en cas d'atteinte de la moelle osseuse
• Albumine > 2,7 g/dL
• Hémoglobine > 8 g/dL ; les patients peuvent être transfusés pour atteindre cette valeur
• Un consentement écrit volontaire doit être donné avant l'exécution de toute procédure liée à l'étude ne faisant pas partie des soins médicaux standard, étant entendu que le consentement peut être retiré par le patient à tout moment sans préjudice des soins médicaux futurs.

• Patientes qui :

  • êtes ménopausée depuis au moins 1 an avant la visite de dépistage, OU
  • Sont chirurgicalement stériles, OU
  • S'ils sont en âge de procréer :
  • Accepter de pratiquer 1 méthode hautement efficace et 1 méthode de contraception efficace supplémentaire (barrière) en même temps, à partir du moment de la signature du consentement éclairé jusqu'à 4 mois après la dernière dose du médicament à l'étude, OU
  • Accepter de pratiquer une véritable abstinence, lorsque celle-ci est conforme au mode de vie préféré et habituel du sujet ; (l'abstinence périodique [p. ex. calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques, post-ovulation], le retrait des spermicides uniquement et l'aménorrhée liée à l'allaitement ne sont pas des méthodes de contraception acceptables ; les préservatifs féminins et masculins ne doivent pas être utilisés ensemble)

• Patients de sexe masculin, même s'ils ont été stérilisés chirurgicalement (c'est-à-dire, état post-vasectomie), qui :

  • Accepter de pratiquer une contraception barrière efficace pendant toute la période de traitement de l'étude et jusqu'à 4 mois après la dernière dose du médicament à l'étude, OU
  • Accepter de pratiquer une véritable abstinence, lorsque celle-ci est conforme au mode de vie préféré et habituel du sujet ; (l'abstinence périodique [par exemple, le calendrier, l'ovulation, les méthodes symptothermiques et post-ovulation pour la partenaire féminine] le retrait, les spermicides uniquement et l'aménorrhée de lactation ne sont pas des méthodes de contraception acceptables ; les préservatifs féminins et masculins ne doivent pas être utilisés ensemble)

Critère d'exclusion:

• Intervention thérapeutique antérieure avec l'un des éléments suivants :

  • Anticorps anticancéreux thérapeutiques (rituximab, obinutuzumab) dans les 4 semaines
  • Radio- ou toxine-immunoconjugués dans les 10 semaines
  • Inhibiteurs de PI3K (idélalisib), ibrutinib, vénétoclax mimétique BH3, lénalidomide et autres thérapies ciblées (y compris les inhibiteurs BTK expérimentaux et autres thérapies expérimentales) dans les 6 demi-vies
  • Toute autre chimiothérapie, radiothérapie dans les 3 semaines précédant le début du traitement
• Intolérance à l'ibrutinib
• Récupération inadéquate des événements indésirables liés à un traitement antérieur jusqu'au grade =< 1 (à l'exclusion de l'alopécie et de la neuropathie de grade 2)
• Utilisation chronique de corticoïdes en excès de prednisone 20 mg/jour ou son équivalent
• Les receveurs de greffe de cellules souches ne doivent présenter aucun signe de maladie active du greffon contre l'hôte et ne doivent pas recevoir de traitement pour celle-ci
• Atteinte connue du système nerveux central
• Utilisation d'une dose complète, d'un anticoagulant thérapeutique ou patients présentant une coagulopathie ou un trouble hémorragique non contrôlé
• Traitement avec de puissants inhibiteurs ou inducteurs du CYP3A dans les 14 jours précédant la première dose du médicament à l'étude ; les inhibiteurs/inducteurs puissants du CYP3A ne sont pas autorisés pendant l'étude, y compris les préparations nutraceutiques, par exemple, le jus de pamplemousse et le millepertuis ; les patients ne doivent avoir aucun antécédent d'amiodarone dans les 6 mois précédant la première dose de pevonedistat
• Patient nécessitant un traitement chronique avec des inhibiteurs de la BCRP (cyclosporine, eltrombopag)

• Antécédents de malignité sauf :

  • Malignité traitée avec une intention curative et aucune maladie active connue présente pendant> = 2 ans avant le début du traitement sur l'étude en cours
  • Cancer de la peau non mélanome ou lentigo malin (mélanome in situ) traité de manière adéquate sans signe de maladie
  • Carcinomes in situ traités de manière adéquate (par exemple, col de l'utérus, œsophage, etc.) sans signe de maladie
  • Cancer de la prostate asymptomatique pris en charge avec une stratégie de surveillance et d'attente
  • Syndrome myélodysplasique qui est cliniquement bien contrôlé et aucun signe des anomalies cytogénétiques caractéristiques de la myélodysplasie sur la moelle osseuse lors du dépistage
• Hémolyse ou thrombocytopénie immunitaire non contrôlée (un test direct positif à l'antiglobuline en l'absence d'hémolyse ou d'antécédents de cytopénies à médiation immunitaire ne sont pas des exclusions)
• Antécédents d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH)
• Séropositif connu pour l'antigène de surface de l'hépatite B ou infection active connue ou suspectée d'hépatite C ; Remarque : Les patients qui ont isolé des anticorps anti-hépatite B positifs (c'est-à-dire dans le cadre d'un antigène de surface de l'hépatite B négatif et d'un anticorps de surface de l'hépatite B négatif) doivent avoir une charge virale de l'hépatite B indétectable

• Maladie cardio-pulmonaire connue définie comme l'une des suivantes :

  • Une angine instable
  • Hypertension artérielle non contrôlée (c.-à-d. pression artérielle systolique > 180 mmHg, pression artérielle diastolique > 95 mm Hg )
  • Insuffisance cardiaque congestive (New York Heart Association [NYHA] classe III ou IV)
  • Infarctus du myocarde (IM) dans les 6 mois précédant la première dose (les patients qui ont eu une cardiopathie ischémique telle qu'un (syndrome thoracique aigu [SCA]), un IM et/ou une revascularisation plus de 6 mois avant le dépistage et qui ne présentent pas de symptômes cardiaques peuvent inscrire)
  • Cardiomyopathie
  • Arythmie cliniquement significative : 1) Antécédents de fibrillation ventriculaire polymorphe ou de torsade de pointes, 2) Fibrillation auriculaire permanente [un fib], définie comme un fib continu pendant >= 6 mois, 3) Un fib persistant, défini comme un fib soutenu durant > 7 jours et/ou nécessitant une cardioversion dans les 4 semaines précédant le dépistage, 4) un fib de grade 3 défini comme symptomatique et incomplètement contrôlé médicalement, ou contrôlé avec dispositif (ex. stimulateur cardiaque), ou ablation et 5) Les patients atteints d'un fib paroxystique ou < grade (Gr) 3 un fib pendant une période d'au moins 6 mois sont autorisés à s'inscrire à condition que leur taux soit contrôlé sur un régime stable
  • Défibrillateur automatique implantable
  • Sténose aortique et/ou mitrale modérée à sévère ou autre valvulopathie (en cours)
  • Hypertension pulmonaire
  • Prolonger l'intervalle QT corrigé en fréquence (QTc) >= 500 msec. calculé selon les directives institutionnelles
  • Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 50 %, évaluée par échocardiogramme ou angiographie radionucléide
• Maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC) modérée à sévère connue, maladie pulmonaire interstitielle et fibrose pulmonaire
• Cirrhose hépatique connue ou insuffisance hépatique préexistante sévère
• Chirurgie majeure (nécessitant une anesthésie générale) dans les 14 jours précédant la première dose du médicament à l'étude ou une chirurgie programmée pendant la période d'étude
• Patientes qui allaitent et qui allaitent ou qui ont un test de grossesse sérique positif pendant la période de dépistage ou un test de grossesse urinaire positif le jour 1 avant la première dose du médicament à l'étude
• Incapacité d'avaler et de retenir un médicament par voie orale ; les patients présentant un état médical cliniquement significatif de malabsorption, de maladie inflammatoire de l'intestin, d'états chroniques se manifestant par une diarrhée, des nausées réfractaires, des vomissements ou tout autre état qui interférera de manière significative avec l'absorption de l'ibrutinib
• Infection active non contrôlée ou maladie infectieuse grave (p. ex., pneumonie grave, méningite, septicémie ou infection à Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline)
• Toute affection pour laquelle la participation à l'étude est jugée par l'investigateur comme préjudiciable au patient souffrant d'une maladie intercurrente ou de situations psychiatriques/sociales qui compromettraient le respect des exigences de l'étude
• Patientes qui ont l'intention de donner des ovules (ovules) au cours de cette étude ou 4 mois après avoir reçu leur dernière dose de médicament(s) à l'étude
• Patients de sexe masculin qui ont l'intention de donner du sperme au cours de cette étude ou 4 mois après avoir reçu leur dernière dose de médicament(s) à l'étude