Pevonedistat en Ibrutinib bij de behandeling van deelnemers met recidiverende of refractaire CLL of non-Hodgkin-lymfoom

Inclusiecriteria:

• Dosisescalatie cohort:

  • Histologisch of flowcytometrie bevestigde de diagnose van B-CLL/klein lymfocytisch lymfoom (SLL) volgens de richtlijnen van de door het National Cancer Institute gesponsorde werkgroep (NCI-WG) uit 1996

  • De volgende soorten NHL zoals gedocumenteerd door medische dossiers en met histologie op basis van criteria die zijn vastgesteld door de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO):

    • Mantelcellymfoom (MCL)
    • Folliculair lymfoom (FL) - graden 1-3a
    • Lymfoplasmacytisch lymfoom (LPL)
    • Marginale zone lymfoom (MZL)
    • CLL in de transformatie van Richter
    • B-cel prolymfocytische leukemie (B-PLL)
    • Diffuus grootcellig B-cellymfoom (DLBCL)
• Uitbreidingscohort - histologisch of flowcytometrie bevestigde diagnose van B-CLL/SLL volgens NCI-WG 1996-richtlijnen; patiënten die geen CD23-expressie op hun leukemiecellen hebben, moeten worden onderzocht op (en GEEN) overexpressie van t(11;14) of cycline D1, om mantelcellymfoom uit te sluiten
• Patiënten met MCL ondergingen >= 1 op chemo-immunotherapie gebaseerd regime; patiënten met FL en MZL ondergingen >= 1 eerdere behandeling op basis van chemotherapie en/of immunotherapie; patiënten met DLBCL en CLL in de transformatie van Richter ondergingen >= 1 op chemo-immunotherapie gebaseerd regime en komen niet in aanmerking voor transplantatie; patiënten met CLL, B-PLL en LPL ondergingen >= 1 op chemotherapie of immunotherapie gebaseerd of gericht therapieregime (bijv. PI3K-remmers [idelalisib], venetoclax, ibrutinib of een onderzoeksgeneesmiddel, waaronder een onderzoeks-BTK-remmer); alle regimes moeten gedurende >= 2 cycli zijn toegediend en patiënten moeten ofwel gedocumenteerde ziekteprogressie hebben gehad of geen respons (stabiele ziekte) hebben gehad op het meest recente behandelingsregime

• Patiënten met CLL/SLL vertonen een actieve ziekte die voldoet aan ten minste 1 van de criteria van de International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukeemia (IWCLL) uit 2008 voor behandeling:

  • Minimaal een van de volgende constitutionele symptomen:

    • Onbedoeld gewichtsverlies > 10% in de afgelopen 6 maanden voorafgaand aan de screening
    • Extreme vermoeidheid (niet in staat om te werken of gebruikelijke activiteiten uit te voeren)
    • Koorts van meer dan 100,5 F gedurende >= 2 weken zonder bewijs van infectie
    • Nachtelijk zweten zonder tekenen van infectie
  • Bewijs van progressief beenmergfalen zoals gemanifesteerd door de ontwikkeling of verergering van bloedarmoede of trombocytopenie
  • Massieve (d.w.z. > 6 cm onder de linker ribbenboog), progressieve of symptomatische splenomegalie
  • Massieve knopen of clusters (d.w.z. > 10 cm langste diameter) of progressieve lymfadenopathie
  • Progressieve lymfocytose met een toename van > 50% over een periode van 2 maanden, of een verwachte verdubbelingstijd van minder dan 6 maanden
  • Auto-immuunanemie of trombocytopenie die slecht reageert op corticosteroïden
  • Patiënten met NHL en met B-cel prolymfocytaire leukemie moeten naar het oordeel van de onderzoeker een indicatie voor behandeling hebben
• Voor andere ziekten dan LPL en CLL, aanwezigheid van radiografisch meetbare lymfadenopathie of extranodale lymfoïde maligniteit (gedefinieerd als de aanwezigheid van >= 1 laesie die >= 2,0 cm meet in de langste dimensie [LD] en >= 1,0 cm in de langste loodrechte dimensie [LPD] zoals beoordeeld door computertomografie [CT] of magnetische resonantiebeeldvorming [MRI]); voor LPL wordt meetbare ziekte gedefinieerd als monoklonaal IgM in serum > 0,5 g/dl of voldoet aan ten minste 1 van de aanbevelingen van de Second International Workshop on LPL voor het vereisen van behandeling
• Patiënten moeten een Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus 0-2 hebben en een verwachte overleving > 3 maanden na inschrijving in het onderzoek
• Totaal bilirubine =< institutionele bovengrens van normaal (ULN) (tenzij als gevolg van bekend syndroom van Gilbert of gecompenseerde hemolyse direct toe te schrijven aan CLL); patiënten met het syndroom van Gilbert kunnen worden ingeschreven als direct bilirubine =< 1,5 x ULN van het directe bilirubine; verhoogd indirect bilirubine als gevolg van hemolyse na transfusie is toegestaan
• Aspartaataminotransferase (AST) of alanineaminotransferase (ALT) minder dan 2,5 x institutionele ULN
• Geschatte creatinineklaring (CrCL) met behulp van de Cockcroft-Gault-vergelijking >= 50 ml/min
• Bloedplaatjes >= 50.000/mm^3 onafhankelijk van transfusieondersteuning, zonder actieve bloeding, en absoluut aantal neutrofielen >= 1000/mm^3, tenzij door ziektebetrokkenheid in het beenmerg
• Albumine > 2,7 g/dL
• Hemoglobine > 8 g/dL; patiënten kunnen worden getransfundeerd om deze waarde te bereiken
• Vrijwillige schriftelijke toestemming moet worden gegeven vóór uitvoering van een studiegerelateerde procedure die geen deel uitmaakt van de standaard medische zorg, met dien verstande dat de toestemming op elk moment door de patiënt kan worden ingetrokken zonder afbreuk te doen aan toekomstige medische zorg

• Vrouwelijke patiënten die:

  • Postmenopauzaal zijn gedurende ten minste 1 jaar voorafgaand aan het screeningsbezoek, OF
  • Zijn chirurgisch steriel, OF
  • Als ze zwanger kunnen worden:
  • Ga ermee akkoord om tegelijkertijd 1 zeer effectieve methode en 1 aanvullende effectieve (barrière)methode van anticonceptie toe te passen, vanaf het moment van ondertekening van de geïnformeerde toestemming tot 4 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, OF
  • Ga ermee akkoord om echte onthouding te beoefenen, wanneer dit in overeenstemming is met de geprefereerde en gebruikelijke levensstijl van het onderwerp; (periodieke onthouding [bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermische, post-ovulatiemethoden] onthouding, alleen zaaddodende middelen en lactatie-amenorroe zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden; vrouwen- en mannencondooms mogen niet samen worden gebruikt)

• Mannelijke patiënten, zelfs indien chirurgisch gesteriliseerd (d.w.z. status na vasectomie), die:

  • Akkoord gaan met het toepassen van effectieve barrière-anticonceptie gedurende de gehele behandelperiode van het onderzoek en tot 4 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, OF
  • Ga ermee akkoord om echte onthouding te beoefenen, wanneer dit in overeenstemming is met de geprefereerde en gebruikelijke levensstijl van het onderwerp; (periodieke onthouding [bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermische, post-ovulatiemethoden voor de vrouwelijke partner] onthouding, alleen zaaddodende middelen en lactatie-amenorroe zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden; vrouwen- en mannencondooms mogen niet samen worden gebruikt)

Uitsluitingscriteria:

• Voorafgaande therapeutische interventie met een van de volgende:

  • Therapeutische antistoffen tegen kanker (rituximab, obinutuzumab) binnen 4 weken
  • Radio- of toxine-immunoconjugaten binnen 10 weken
  • Remmers van PI3K (idelalisib), ibrutinib, BH3-mimetische venetoclax, lenalidomide en andere gerichte therapie (waaronder experimentele BTK-remmers en andere experimentele therapie) binnen 6 halfwaardetijden
  • Alle andere chemotherapie, radiotherapie binnen 3 weken voorafgaand aan de start van de therapie
• Intolerantie voor ibrutinib
• Onvoldoende herstel van bijwerkingen gerelateerd aan eerdere therapie tot graad =< 1 (exclusief graad 2 alopecia en neuropathie)
• Chronisch gebruik van corticosteroïden boven prednison 20 mg/dag of het equivalent daarvan
• Ontvangers van een stamceltransplantatie mogen geen bewijs hebben van actieve graft-versus-host-ziekte en mogen er niet voor worden behandeld
• Bekende betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel
• Gebruik van volledige dosis, therapeutische antistolling of patiënten met ongecontroleerde coagulopathie of bloedingsstoornis
• Behandeling met sterke CYP3A-remmers of -inductoren binnen 14 dagen vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel; sterke CYP3A-remmers/-inductoren zijn niet toegestaan ​​tijdens het onderzoek, inclusief nutraceutische preparaten, bijv. pompelmoessap en sint-janskruid; patiënten mogen geen voorgeschiedenis hebben van amiodaron in de 6 maanden voorafgaand aan de eerste dosis pevonedistat
• Patiënt die chronische behandeling met BCRP-remmers nodig heeft (ciclosporine, eltrombopag)

• Geschiedenis voorafgaande maligniteit behalve:

  • Maligniteit behandeld met curatieve opzet en geen bekende actieve ziekte aanwezig gedurende >= 2 jaar voorafgaand aan de start van de therapie in het huidige onderzoek
  • Adequaat behandelde niet-melanoom huidkanker of lentigo maligna (melanoma in situ) zonder bewijs van ziekte
  • Adequaat behandelde in situ carcinomen (bijv. cervicaal, slokdarm, etc.) zonder bewijs van ziekte
  • Asymptomatische prostaatkanker beheerd met wacht- en wachtstrategie
  • Myelodysplastisch syndroom dat klinisch goed onder controle is en geen bewijs van de cytogenetische afwijkingen die kenmerkend zijn voor myelodysplasie op het beenmerg bij screening
• Ongecontroleerde immuunhemolyse of trombocytopenie (positieve directe antiglobulinetest in afwezigheid van hemolyse of voorgeschiedenis van immuungemedieerde cytopenieën zijn geen uitsluitingen)
• Geschiedenis van infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV).
• Bekend hepatitis B-oppervlakteantigeen seropositief of bekende of vermoede actieve hepatitis C-infectie; Opmerking: patiënten die een positief hepatitis B-kernantilichaam hebben geïsoleerd (d.w.z. in de setting van negatief hepatitis B-oppervlakteantigeen en negatief hepatitis B-oppervlakte-antilichaam) moeten een niet-detecteerbare hepatitis B-virusbelasting hebben

• Bekende cardiopulmonale ziekte gedefinieerd als een van de volgende:

  • Instabiele angina
  • Ongecontroleerde hoge bloeddruk (dwz systolische bloeddruk> 180 mmHg, diastolische bloeddruk> 95 mm Hg)
  • Congestief hartfalen (New York Heart Association [NYHA] klasse III of IV)
  • Myocardinfarct (MI) binnen 6 maanden voorafgaand aan de eerste dosis (patiënten die een ischemische hartaandoening hadden zoals een (acuut chest syndroom [ACS]), MI en/of revascularisatie meer dan 6 maanden vóór de screening en die geen hartsymptomen hebben, kunnen inschrijven)
  • Cardiomyopathie
  • Klinisch significante aritmie: 1) Voorgeschiedenis van polymorfe ventriculaire fibrillatie of torsade de pointes, 2) Permanent atriumfibrilleren [een fib], gedefinieerd als continu fib gedurende >= 6 maanden, 3) Aanhoudende fib, gedefinieerd als aanhoudende fib die > 7 dagen en/of waarvoor cardioversie nodig is in de 4 weken voorafgaand aan de screening, 4) graad 3 a fib gedefinieerd als symptomatisch en onvolledig medisch onder controle te krijgen, of onder controle te krijgen met een apparaat (bijv. pacemaker), of ablatie en 5) Patiënten met paroxysmale a fib of < graad (Gr) 3 a fib gedurende een periode van ten minste 6 maanden mogen worden ingeschreven, op voorwaarde dat hun frequentie onder controle wordt gehouden volgens een stabiel regime
  • Implanteerbare cardioverter-defibrillator
  • Matige tot ernstige aorta- en/of mitralisklepstenose of andere valvulopathie (aanhoudend)
  • Pulmonale hypertensie
  • Verleng frequentie gecorrigeerd QT (QTc) interval >= 500 msec. berekend volgens institutionele richtlijnen
  • Linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF) < 50% zoals beoordeeld door echocardiogram of radionuclide-angiografie
• Bekende matige tot ernstige chronische obstructieve longziekte (COPD), interstitiële longziekte en longfibrose
• Bekende levercirrose of ernstige reeds bestaande leverfunctiestoornis
• Grote operatie (waarbij algehele anesthesie nodig is) binnen 14 dagen vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel of een geplande operatie tijdens de onderzoeksperiode
• Vrouwelijke patiënten die zowel borstvoeding geven als borstvoeding geven of een positieve serumzwangerschapstest hebben tijdens de screeningperiode of een positieve urinezwangerschapstest op dag 1 vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
• Onvermogen om orale medicatie in te slikken en vast te houden; patiënten met een klinisch significante medische aandoening van malabsorptie, inflammatoire darmziekte, chronische aandoeningen die zich manifesteren met diarree, refractaire misselijkheid, braken of enige andere aandoening die de absorptie van ibrutinib aanzienlijk zal verstoren
• Actieve ongecontroleerde infectie of ernstige infectieziekte (bijv. Ernstige longontsteking, meningitis, septikemie of methicilline-resistente Staphylococcus aureus-infectie)
• Elke aandoening waarvoor deelname aan het onderzoek door de onderzoeker wordt beoordeeld als schadelijk voor de patiënt met bijkomende ziekte of psychiatrische/sociale situaties die naleving van de onderzoeksvereisten in gevaar zouden brengen
• Vrouwelijke patiënten die van plan zijn eicellen (ova) te doneren in de loop van dit onderzoek of 4 maanden na ontvangst van hun laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel(en)
• Mannelijke patiënten die van plan zijn sperma te doneren in de loop van dit onderzoek of 4 maanden na ontvangst van hun laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel(en)