Pevonedistat 和 Ibrutinib 治疗复发或难治性 CLL 或非霍奇金淋巴瘤的参与者

纳入标准：

• 剂量递增队列：

  • 根据美国国家癌症研究所赞助的工作组 (NCI-WG) 1996 年指南，通过组织学或流式细胞术确诊 B-CLL/小淋巴细胞淋巴瘤 (SLL)

  • 根据世界卫生组织 (WHO) 制定的标准，病历和组织学记录了以下类型的 NHL：

    • 套细胞淋巴瘤 (MCL)
    • 滤泡性淋巴瘤 (FL) - 1-3a 级
    • 淋巴浆细胞性淋巴瘤 (LPL)
    • 边缘区淋巴瘤 (MZL)
    • 里氏变换中的 CLL
    • B 细胞幼淋巴细胞白血病 (B-PLL)
    • 弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 (DLBCL)
• 扩展队列——根据 NCI-WG 1996 指南，通过组织学或流式细胞术确诊 B-CLL/SLL；白血病细胞上缺乏 CD23 表达的患者应检查（发现没有）t(11;14) 或细胞周期蛋白 D1 过度表达，以排除套细胞淋巴瘤
• MCL 患者接受了 >= 1 种基于化学免疫疗法的治疗方案； FL 和 MZL 患者接受过 >= 1 次基于化疗和/或基于免疫治疗的方案；里氏转化中的 DLBCL 和 CLL 患者接受了 >= 1 种基于化学免疫疗法的治疗方案，并且不符合移植条件； CLL、B-PLL 和 LPL 患者接受了 >= 1 种基于化疗或基于免疫疗法或靶向治疗方案（例如 PI3K 抑制剂 [idelalisib]、venetoclax、ibrutinib 或研究药物，包括研究 BTK 抑制剂）；所有治疗方案必须已实施 >= 2 个周期，并且患者必须有记录的疾病进展或对最近的治疗方案无反应（疾病稳定）

• CLL/SLL 患者表现出活动性疾病至少满足国际慢性淋巴细胞白血病研讨会 (IWCLL) 2008 年要求治疗的标准之一：

  • 至少有以下任何一种体质症状：

    • 筛选前 6 个月内体重意外下降 > 10%
    • 极度疲劳（无法工作或进行日常活动）
    • 发热大于 100.5 F 持续 >= 2 周，无感染证据
    • 没有感染证据的盗汗
  • 进行性骨髓衰竭的证据表现为贫血或血小板减少症的发展或恶化
  • 大量（即左肋缘以下 > 6 厘米）、进行性或有症状的脾肿大
  • 巨大的淋巴结或簇（即最长直径 > 10 厘米）或进行性淋巴结肿大
  • 进行性淋巴细胞增多，在 2 个月内增加 > 50%，或预计倍增时间少于 6 个月
  • 对皮质类固醇反应不佳的自身免疫性贫血或血小板减少症
  • NHL 和 B 细胞幼淋巴细胞白血病患者必须有研究者认为的治疗指征
• 对于 LPL 和 CLL 以外的疾病，存在影像学可测量的淋巴结肿大或结外淋巴恶性肿瘤（定义为存在 >= 1 个最长尺寸 [LD] 测量 >= 2.0 cm 且最长 >= 1.0 cm 的病变通过计算机断层扫描 [CT] 或磁共振成像 [MRI] 评估的垂直维度 [LPD]）；对于 LPL，可测量疾病将定义为血清单克隆 IgM > 0.5 g/dL 或满足第二届 LPL 国际研讨会关于需要治疗的至少一项建议
• 患者必须具有东部肿瘤合作组 (ECOG) 体能状态 0-2 和预期生存期 > 研究登记后 3 个月
• 总胆红素 =< 机构正常上限 (ULN)（除非由于已知的吉尔伯特综合征或直接归因于 CLL 的代偿性溶血）；如果直接胆红素 =< 1.5 x 直接胆红素的 ULN，吉尔伯特综合征患者可以入组；输血后溶血引起的间接胆红素升高是允许的
• 天冬氨酸转氨酶 (AST) 或丙氨酸转氨酶 (ALT) 低于机构 ULN 的 2.5 倍
• 使用 Cockcroft-Gault 方程估算的肌酐清除率 (CrCL) >= 50 mL/min
• 血小板 >= 50,000/mm^3，独立于输血支持，无活动性出血，中性粒细胞绝对计数 >= 1000/mm^3，除非疾病累及骨髓
• 白蛋白 > 2.7 克/分升
• 血红蛋白 > 8 克/分升；患者可能会输血以达到该值
• 在执行任何不属于标准医疗护理的研究相关程序之前，必须给出自愿的书面同意，并理解患者可以随时撤回同意，而不影响未来的医疗护理

• 女性患者：

  • 筛查访视前已绝经至少 1 年，或
  • 手术无菌，或
  • 如果他们有生育能力：
  • 同意同时实施 1 种高效避孕方法和 1 种额外有效（屏障）避孕方法，从签署知情同意书到最后一次服用研究药物后 4 个月，或
  • 同意实行真正的禁欲，前提是这符合受试者喜欢的和通常的生活方式； （定期禁欲[例如，日历、排卵、症状热、排卵后方法]戒断、仅使用杀精子剂和哺乳期闭经是不可接受的避孕方法；女用和男用避孕套不应一起使用）

• 男性患者，即使进行了手术绝育（即输精管切除术后状态），他们：

  • 同意在整个研究治疗期间和最后一剂研究药物后的 4 个月内采取有效的屏障避孕措施，或
  • 同意实行真正的禁欲，前提是这符合受试者喜欢的和通常的生活方式； （定期禁欲[例如，女性伴侣的日历、排卵、症状热、排卵后方法]戒断、仅使用杀精子剂和哺乳期闭经是不可接受的避孕方法；女用和男用避孕套不应一起使用）

排除标准：

• 先前的治疗干预有以下任何一项：

  • 4 周内的治疗性抗癌抗体（利妥昔单抗、obinutuzumab）
  • 10 周内的放射性或毒素免疫偶联物
  • PI3K 抑制剂（idelalisib）、ibrutinib、BH3-mimetic venetoclax、lenalidomide 和其他靶向治疗（包括在研 BTK 抑制剂和其他在研治疗）在 6 个半衰期内
  • 开始治疗前 3 周内进行的所有其他化疗、放疗
• 伊布替尼不耐受
• 从与先前治疗相关的不良事件中恢复不充分到 1 级（不包括 2 级脱发和神经病变）
• 长期使用超过泼尼松 20 毫克/天或等效剂量的皮质类固醇
• 干细胞移植受者必须没有活动性移植物抗宿主病的证据，并且不应接受治疗
• 已知中枢神经系统受累
• 使用全剂量、治疗性抗凝药或患有无法控制的凝血病或出血性疾病的患者
• 在研究药物首次给药前 14 天内用强 CYP3A 抑制剂或诱导剂治疗；研究期间不允许使用强 CYP3A 抑制剂/诱导剂，包括营养制剂，例如葡萄柚汁和圣约翰草；患者在首次服用 pevonedistat 之前的 6 个月内必须没有胺碘酮既往史
• 需要使用 BCRP 抑制剂（环孢菌素、艾曲波帕）进行长期治疗的患者

• 既往恶性肿瘤病史，除了：

  • 在当前研究的治疗开始前 2 年以治愈为目的治疗恶性肿瘤并且没有已知的活动性疾病
  • 没有疾病证据的非黑色素瘤皮肤癌或恶性雀斑（原位黑色素瘤）得到充分治疗
  • 原位癌（例如宫颈癌、食道癌等）得到充分治疗，没有疾病证据
  • 通过观察和等待策略管理无症状前列腺癌
  • 临床上控制良好的骨髓增生异常综合征，筛选时无骨髓增生异常特征性细胞遗传学异常的证据
• 不受控制的免疫性溶血或血小板减少症（在没有溶血或免疫介导的血细胞减少症病史的情况下，直接抗球蛋白试验阳性不排除）
• 人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染史
• 已知乙型肝炎表面抗原血清阳性或已知或疑似活动性丙型肝炎感染；注意：乙型肝炎核心抗体分离阳性的患者（即在乙型肝炎表面抗原阴性和乙型肝炎表面抗体阴性的情况下）必须检测不到乙型肝炎病毒载量

• 已知的心肺疾病定义为以下之一：

  • 不稳定型心绞痛
  • 不受控制的高血压（即收缩压> 180 mmHg，舒张压> 95 mm Hg）
  • 充血性心力衰竭（纽约心脏协会 [NYHA] III 级或 IV 级）
  • 首次给药前 6 个月内发生心肌梗塞 (MI)（患有缺血性心脏病如急性胸部综合征 [ACS]、MI 和/或血运重建超过 6 个月且无心脏症状的患者可能注册）
  • 心肌病
  • 具有临床意义的心律失常：1) 多形性心室颤动或尖端扭转型室性心动过速的病史，2) 永久性心房颤动 [心房颤动]，定义为连续心房颤动 >= 6 个月，3) 持续性心房颤动，定义为心房颤动持续时间 >= 7 天和/或需要在筛选前 4 周内进行心脏复律，4) 3 级 a fib 定义为有症状且医学上未完全控制，或用设备控制（例如 起搏器）或消融术，以及 5) 阵发性心房颤动或 < 等级 (Gr) 3 心房颤动至少 6 个月的患者允许入组，前提是他们的心率控制在稳定的治疗方案中
  • 植入式心律转复除颤器
  • 中度至重度主动脉瓣和/或二尖瓣狭窄或其他瓣膜病变（进行中）
  • 肺动脉高压
  • 延长校正后的 QT (QTc) 间期 >= 500 毫秒。 根据机构准则计算
  • 通过超声心动图或放射性核素血管造影评估，左心室射血分数 (LVEF) < 50%
• 已知的中度至重度慢性阻塞性肺病 (COPD)、间质性肺病和肺纤维化
• 已知的肝硬化或严重的既往肝功能损害
• 研究药物首次给药前 14 天内进行的大手术（需要全身麻醉）或研究期间的预定手术
• 处于哺乳期和哺乳期的女性患者，或在筛选期间血清妊娠试验阳性或首次研究药物给药前第 1 天尿妊娠试验阳性
• 无法吞咽和保留口服药物；患有具有临床意义的吸收不良、炎症性肠病、表现为腹泻的慢性疾病、难治性恶心、呕吐或任何其他会严重干扰伊布替尼吸收的疾病的患者
• 活动性不受控制的感染或严重感染性疾病（例如，严重肺炎、脑膜炎、败血症或耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染）
• 研究者判断参与研究的任何情况对患有间期疾病或精神/社会情况的患者有害，这些情况会危及研究要求的依从性
• 打算在本研究过程中或接受最后一剂研究药物后 4 个月捐献卵子 (ova) 的女性患者
• 打算在本研究过程中或接受最后一剂研究药物后 4 个月捐献精子的男性患者