Pevonedisztát és ibrutinib a kiújult vagy refrakter CLL-ben vagy non-Hodgkin limfómában szenvedő betegek kezelésében

Bevételi kritériumok:

• Dózisemelési kohorsz:

  • Szövettanilag vagy áramlási citometriával megerősített B-CLL/kis limfocitás limfóma (SLL) diagnózisa a National Cancer Institute által támogatott munkacsoport (NCI-WG) 1996. évi irányelvei szerint

  • Az NHL következő típusai, amelyeket orvosi feljegyzések és az Egészségügyi Világszervezet (WHO) által meghatározott kritériumok alapján szövettan dokumentálnak:

    • Köpenysejtes limfóma (MCL)
    • Follikuláris limfóma (FL) - 1-3a fokozat
    • Lymphoplasmacytás limfóma (LPL)
    • Marginális zóna limfóma (MZL)
    • CLL a Richter-átalakításban
    • B-sejtes prolimfocita leukémia (B-PLL)
    • Diffúz nagy B-sejtes limfóma (DLBCL)
• Expanziós kohorsz – hisztológiailag vagy áramlási citometriával megerősített B-CLL/SLL diagnózis az NCI-WG 1996 irányelvei szerint; azoknál a betegeknél, akiknek leukémiás sejtjeiken hiányzik a CD23 expressziója, meg kell vizsgálni (és meg kell találni, hogy NINCS) sem t(11;14), sem ciklin D1 túlzott expressziója, hogy kizárják a köpenysejtes limfómát.
• Az MCL-ben szenvedő betegek >= 1 kemoimmunoterápia-alapú kezelésen estek át; a FL-ben és MZL-ben szenvedő betegek >= 1 korábbi kemoterápia-alapú és/vagy immunterápia-alapú kezelésen estek át; a Richter-transzformációban szenvedő DLBCL-ben és CLL-ben szenvedő betegek >= 1 kemoimmunoterápia-alapú kezelésen estek át, és nem alkalmasak transzplantációra; a CLL-ben, B-PLL-ben és LPL-ben szenvedő betegek >= 1 kemoterápiás vagy immunterápiás alapú vagy célzott terápiás renden estek át (pl. PI3K-gátlók [idelalisib], venetoklax, ibrutinib vagy vizsgálati szer, beleértve a vizsgált BTK-gátlót is); az összes kezelési rendet >= 2 cikluson keresztül kell beadni, és a betegeknek vagy dokumentált a betegség progressziója, vagy nem reagált (stabil betegség) a legutóbbi kezelési rendre

• A CLL/SLL-ben szenvedő betegek aktív betegsége megfelel a krónikus limfocitás leukémia (IWCLL) 2008-as nemzetközi munkaértekezlet legalább 1 kezelési követelményének:

  • Az alábbi alkotmányos tünetek legalább egyike:

    • Nem szándékos súlyvesztés > 10% a szűrést megelőző 6 hónapban
    • extrém fáradtság (nem tud dolgozni vagy szokásos tevékenységeket végezni)
    • 100,5 F feletti láz több mint 2 hétig fertőzésre utaló jelek nélkül
    • Éjszakai izzadás fertőzés jele nélkül
  • Progresszív csontvelő-elégtelenség bizonyítéka, amely anémia vagy thrombocytopenia kialakulásában vagy súlyosbodásában nyilvánul meg
  • Masszív (azaz > 6 cm-rel a bal bordaszegély alatt), progresszív vagy tünetekkel járó splenomegalia
  • Masszív csomópontok vagy klaszterek (azaz > 10 cm átmérőjű leghosszabb) vagy progresszív lymphadenopathia
  • Progresszív limfocitózis több mint 50%-os növekedéssel egy 2 hónapos időszak alatt, vagy a várható megkettőződési idő kevesebb, mint 6 hónap
  • autoimmun vérszegénység vagy thrombocytopenia, amely rosszul reagál a kortikoszteroidokra
  • Az NHL-ben és B-sejtes prolimfocita leukémiában szenvedő betegeknél a vizsgáló véleménye szerint kezelési javallattal kell rendelkezniük.
• Az LPL-n és a CLL-en kívüli betegségek esetében radiográfiailag mérhető lymphadenopathia vagy extranodális limfoid rosszindulatú daganat jelenléte (a definíció szerint >= 1 lézió jelenléte, amely a leghosszabb dimenzióban >= 2,0 cm [LD] és >= 1,0 cm a leghosszabb dimenzióban merőleges dimenzió [LPD] számítógépes tomográfiával [CT] vagy mágneses rezonancia képalkotással [MRI] meghatározva); LPL esetében mérhető betegségnek minősül, ha a szérum monoklonális IgM > 0,5 g/dl, vagy megfelel az LPL-ről szóló második nemzetközi munkaértekezlet legalább 1 kezelését igénylő ajánlásának.
• A betegeknek az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítőképességi státusza 0-2, a várható túlélés pedig több mint 3 hónap a vizsgálatba való felvételtől számítva.
• Összes bilirubin =< a normál intézményi felső határa (ULN) (kivéve, ha ismert Gilbert-szindróma vagy kompenzált hemolízis, amely közvetlenül a CLL-nek tulajdonítható); Gilbert-szindrómában szenvedő betegek is beiratkozhatnak, ha a direkt bilirubin = < 1,5-szerese a direkt bilirubin felső határának; a transzfúzió utáni hemolízis miatt megemelkedett indirekt bilirubin megengedett
• Az aszpartát-aminotranszferáz (AST) vagy alanin-aminotranszferáz (ALT) kevesebb, mint az intézményi ULN 2,5-szerese
• Becsült kreatinin-clearance (CrCL) a Cockcroft-Gault egyenlet alapján >= 50 ml/perc
• Thrombocytaszám >= 50 000/mm^3, a transzfúzió támogatásától függetlenül, aktív vérzés nélkül, és abszolút neutrofilszám >= 1000/mm^3, kivéve, ha a csontvelőben érintett betegség miatt
• Albumin > 2,7 g/dl
• hemoglobin > 8 g/dl; A betegek transzfúziót kaphatnak ennek az értéknek az eléréséhez
• Önkéntes írásos beleegyezést kell adni minden olyan vizsgálattal kapcsolatos eljárás elvégzése előtt, amely nem része a szokásos orvosi ellátásnak, azzal a tudattal, hogy a beleegyezését a beteg bármikor visszavonhatja a jövőbeni orvosi ellátás sérelme nélkül.

• Női betegek, akik:

  • A szűrővizsgálat előtt legalább 1 évvel posztmenopauzában vannak, VAGY
  • műtétileg sterilek, VAGY
  • Ha fogamzóképes korúak:
  • beleegyezik abba, hogy egyidejűleg 1 rendkívül hatékony módszert és 1 további hatékony (barrier) fogamzásgátlási módszert alkalmazzon, a beleegyező nyilatkozat aláírásától a vizsgált gyógyszer utolsó adagját követő 4 hónapig, VAGY
  • Fogadja el a valódi absztinencia gyakorlását, ha ez összhangban van az alany preferált és szokásos életmódjával; (időszakos absztinencia [pl. naptári, ovuláció, tüneti, ovuláció utáni módszerek] elvonás, csak spermicidek és laktációs amenorrhoea nem elfogadható fogamzásgátlási módszer; női és férfi óvszer együtt nem használható)

• Férfi betegek, még akkor is, ha műtétileg sterilizáltak (azaz vazektómia utáni állapot), akik:

  • beleegyezik abba, hogy hatékony akadálymentes fogamzásgátlást gyakorol a teljes vizsgálati kezelési időszak alatt és a vizsgált gyógyszer utolsó adagját követő 4 hónapig, VAGY
  • Fogadja el a valódi absztinencia gyakorlását, ha ez összhangban van az alany preferált és szokásos életmódjával; (időszakos absztinencia [pl. naptári, ovuláció, tüneti, ovuláció utáni módszerek a női partnernél] elvonás, csak spermicidek és laktációs amenorrhoea nem elfogadható fogamzásgátlási módszer; női és férfi óvszer nem használható együtt)

Kizárási kritériumok:

• Előzetes terápiás beavatkozás a következők bármelyikével:

  • Terápiás rákellenes antitestek (rituximab, obinutuzumab) 4 héten belül
  • Radio- vagy toxin-immunkonjugátumok 10 héten belül
  • PI3K-gátlók (idelalisib), ibrutinib, BH3-utánzó venetoclax, lenalidomid és egyéb célzott terápia (beleértve a vizsgált BTK-gátlókat és egyéb vizsgálati terápiát) 6 felezési időn belül
  • Minden egyéb kemoterápia, sugárterápia a terápia megkezdése előtt 3 héten belül
• Ibrutinib intolerancia
• Nem megfelelő felépülés a korábbi kezeléssel összefüggő nemkívánatos eseményekből =< 1-ig (kivéve a 2-es fokozatú alopecia és neuropathia)
• Kortikoszteroidok krónikus alkalmazása 20 mg/nap prednizonnál vagy azzal egyenértékű dózisnál
• Az őssejt-transzplantált recipienseknél nem állhat fenn aktív graft-versus-host betegség, és nem kaphatnak kezelést erre
• A központi idegrendszer ismert érintettsége
• A teljes dózis alkalmazása, terápiás véralvadásgátló szer, vagy kontrollálatlan koagulopátiában vagy vérzési rendellenességben szenvedő betegek
• Kezelés erős CYP3A inhibitorokkal vagy induktorokkal a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt 14 napon belül; erős CYP3A gátlók/induktorok nem megengedettek a vizsgálat során, beleértve a táplálkozási készítményeket, például a grapefruit levet és az orbáncfüvet; A pevonedisztát első adagját megelőző 6 hónapban nem szerepelhet a kórelőzményben amiodaron
• BCRP-gátlókkal (ciklosporin, eltrombopag) végzett krónikus kezelésre szoruló beteg

• A kórelőzmény rosszindulatú daganata, kivéve:

  • Gyógyító szándékkal kezelt rosszindulatú daganat, és a jelenlegi vizsgálatban a terápia megkezdése előtt több mint 2 évig nem volt ismert aktív betegség
  • Megfelelően kezelt nem melanómás bőrrák vagy lentigo maligna (melanoma in situ) betegségre utaló jelek nélkül
  • Megfelelően kezelt in situ karcinómák (például méhnyak-, nyelőcső stb.) betegségre utaló jelek nélkül
  • Tünetmentes prosztatarák figyelni és várni stratégiával kezelve
  • Myelodysplasiás szindróma, amely klinikailag jól kontrollált, és nincs bizonyíték a csontvelőben a myelodysplasiára jellemző citogenetikai rendellenességekre a szűréskor
• Kontrollálatlan immunhemolízis vagy thrombocytopenia (pozitív direkt antiglobulin teszt hemolízis hiányában vagy az anamnézisben szereplő immunmediált citopénia nem kizárt)
• Humán immunhiány vírus (HIV) fertőzés anamnézisében
• Ismert hepatitis B felületi antigén szeropozitív vagy ismert vagy feltételezett aktív hepatitis C fertőzés; Megjegyzés: Azon betegeknél, akiknél izolált pozitív hepatitis B core antitest (azaz negatív hepatitis B felszíni antigén és negatív hepatitis B felszíni antitest hátterében) kimutathatatlan hepatitis B vírusterheléssel kell rendelkeznie.

• Ismert kardiopulmonális betegség, amelyet az alábbiak egyikeként határoznak meg:

  • Instabil angina
  • Nem kontrollált magas vérnyomás (azaz szisztolés vérnyomás > 180 Hgmm, diasztolés vérnyomás > 95 Hgmm)
  • Pangásos szívelégtelenség (New York Heart Association [NYHA] III. vagy IV. osztály)
  • Szívinfarktus (MI) az első adag beadását megelőző 6 hónapon belül (azoknál a betegeknél, akiknél ischaemiás szívbetegség, például akut mellkasi szindróma [ACS]), szívinfarktus és/vagy revaszkularizáció több mint 6 hónappal a szűrés előtt, és szívtünetektől mentes beiratkozás)
  • Cardiomyopathia
  • Klinikailag szignifikáns aritmia: 1) polimorf kamrai fibrilláció vagy torsade de pointes a kórtörténetben, 2) Permanens pitvarfibrilláció [a fibrilláció], amely több mint 6 hónapig folyamatos fibrillációként definiálható, 3) Perzisztens fibrilláció, amely tartósan fennálló fibrillációként definiál 7 nap és/vagy kardioverzió szükséges a szűrés előtti 4 hétben, 4) 3. fokozatú fib, amely tüneti és nem teljesen orvosilag kontrollált, vagy eszközzel (pl. pacemaker) vagy abláció és 5) Legalább 6 hónapig tartó paroxizmális a fib vagy < (Gr) 3 a fib betegek felvétele engedélyezett, feltéve, hogy a ritmusukat stabil kezelési rend szerint szabályozzák.
  • Beültethető kardioverter defibrillátor
  • Közepesen súlyos vagy súlyos aorta- és/vagy mitralis szűkület vagy egyéb billentyű-elégtelenség (folyamatban)
  • Pulmonális hipertónia
  • A frekvenciakorrigált QT (QTc) intervallum meghosszabbítása >= 500 msec. intézményi irányelvek szerint számítják ki
  • A bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) < 50% echokardiogrammal vagy radionuklid angiográfiával meghatározva
• Közepesen súlyos vagy súlyos krónikus obstruktív tüdőbetegség (COPD), intersticiális tüdőbetegség és tüdőfibrózis
• Ismert májcirrhosis vagy súlyos, korábban fennálló májkárosodás
• Nagy műtét (általános érzéstelenítést igénylő) a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt 14 napon belül, vagy a vizsgálati időszak alatt tervezett műtét
• Női betegek, akik egyszerre szoptatnak és szoptatnak, vagy pozitív szérum terhességi tesztet mutattak a szűrési időszak alatt, vagy pozitív vizelet terhességi tesztet mutattak a vizsgálati gyógyszer első adagja előtti 1. napon
• Az orális gyógyszer lenyelésének és megtartásának képtelensége; klinikailag jelentős felszívódási zavarban, gyulladásos bélbetegségben, krónikus betegségekben, amelyek hasmenéssel, rezisztens hányingerrel, hányással vagy bármely más olyan betegségben szenvednek, amely jelentősen befolyásolja az ibrutinib felszívódását
• Aktív, kontrollálatlan fertőzés vagy súlyos fertőzéses betegség (például súlyos tüdőgyulladás, agyhártyagyulladás, vérmérgezés vagy meticillinrezisztens Staphylococcus aureus fertőzés)
• Bármely olyan állapot, amelynél a vizsgálatban való részvételt a vizsgáló úgy ítéli meg, hogy az káros a betegre, ha átmeneti betegség vagy pszichiátriai/szociális helyzet áll fenn, és amely veszélyeztetné a vizsgálati követelményeknek való megfelelést.
• Női betegek, akik petesejteket (petesejteket) szándékoznak adományozni a vizsgálat ideje alatt vagy 4 hónappal az utolsó vizsgálati gyógyszer(ek) beadása után
• Férfi betegek, akik spermiumot szándékoznak adományozni a vizsgálat során vagy 4 hónappal az utolsó vizsgálati gyógyszer(ek) beadása után