Pevonedistat und Ibrutinib bei der Behandlung von Teilnehmern mit rezidivierter oder refraktärer CLL oder Non-Hodgkin-Lymphom

Einschlusskriterien:

• Dosiseskalationskohorte:

  • Histologisch oder Durchflusszytometrie bestätigte die Diagnose eines B-CLL/kleinen lymphatischen Lymphoms (SLL) gemäß den Richtlinien der vom National Cancer Institute gesponserten Arbeitsgruppe (NCI-WG) von 1996

  • Die folgenden Arten von NHL, dokumentiert durch Krankenakten und mit Histologie basierend auf Kriterien, die von der Weltgesundheitsorganisation (WHO) festgelegt wurden:

    • Mantelzell-Lymphom (MCL)
    • Follikuläres Lymphom (FL) - Grad 1-3a
    • Lymphoplasmatisches Lymphom (LPL)
    • Marginalzonen-Lymphom (MZL)
    • CLL in Richters Transformation
    • B-Zell-Prolymphozytäre Leukämie (B-PLL)
    • Diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom (DLBCL)
• Expansionskohorte – histologisch oder durchflusszytometrisch bestätigte Diagnose von B-CLL/SLL gemäß den NCI-WG-Richtlinien von 1996; Patienten, denen die CD23-Expression auf ihren Leukämiezellen fehlt, sollten auf eine Überexpression von t(11;14) oder Cyclin D1 untersucht werden (und KEINE festgestellt werden), um ein Mantelzell-Lymphom auszuschließen
• Patienten mit MCL erhielten >= 1 auf Chemoimmuntherapie basierendes Regime; Patienten mit FL und MZL erhielten >= 1 vorangegangenes Chemotherapie-basiertes und/oder Immuntherapie-basiertes Regime; Patienten mit DLBCL und CLL in der Richter-Transformation erhielten >= 1 Chemoimmuntherapie-basiertes Regime und sind nicht für eine Transplantation geeignet; Patienten mit CLL, B-PLL und LPL erhielten >= 1 Chemotherapie-basiertes oder Immuntherapie-basiertes oder zielgerichtetes Therapieschema (z. B. PI3K-Inhibitoren [Idelalisib], Venetoclax, Ibrutinib oder ein Prüfpräparat, einschließlich eines Prüfpräparats für BTK-Inhibitoren); Alle Regime müssen über >= 2 Zyklen verabreicht worden sein, und die Patienten müssen entweder eine dokumentierte Krankheitsprogression oder kein Ansprechen (stabile Erkrankung) auf das letzte Behandlungsregime gezeigt haben

• Patienten mit CLL/SLL weisen eine aktive Erkrankung auf, die mindestens eines der Kriterien des International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia (IWCLL) 2008 für eine Behandlungsbedürftigkeit erfüllt:

  • Mindestens eines der folgenden konstitutionellen Symptome:

    • Unbeabsichtigter Gewichtsverlust > 10 % innerhalb der letzten 6 Monate vor dem Screening
    • Extreme Müdigkeit (nicht in der Lage zu arbeiten oder normale Aktivitäten auszuführen)
    • Fieber von mehr als 100,5 F für >= 2 Wochen ohne Anzeichen einer Infektion
    • Nachtschweiß ohne Anzeichen einer Infektion
  • Anzeichen eines fortschreitenden Knochenmarkversagens, manifestiert durch die Entwicklung oder Verschlechterung einer Anämie oder Thrombozytopenie
  • Massive (d. h. > 6 cm unter dem linken Rippenrand), progressive oder symptomatische Splenomegalie
  • Massive Knoten oder Cluster (d. h. > 10 cm längster Durchmesser) oder progressive Lymphadenopathie
  • Progressive Lymphozytose mit einem Anstieg von > 50 % über einen Zeitraum von 2 Monaten oder einer erwarteten Verdopplungszeit von weniger als 6 Monaten
  • Autoimmunanämie oder Thrombozytopenie, die schlecht auf Kortikosteroide anspricht
  • Patienten mit NHL und mit B-Zell-Prolymphozytenleukämie müssen nach Meinung des Prüfarztes eine Behandlungsindikation haben
• Bei anderen Krankheiten als LPL und CLL das Vorhandensein einer radiologisch messbaren Lymphadenopathie oder einer extranodalen lymphatischen Malignität (definiert als das Vorhandensein von >= 1 Läsion, die >= 2,0 cm in der längsten Dimension [LD] und >= 1,0 cm in der längsten misst senkrechte Dimension [LPD], beurteilt durch Computertomographie [CT] oder Magnetresonanztomographie [MRT]); für LPL wird eine messbare Erkrankung definiert als monoklonales IgM im Serum > 0,5 g/dl oder Erfüllung von mindestens einer der Empfehlungen des Zweiten Internationalen Workshops zu LPL für eine Behandlungsbedürftigkeit
• Die Patienten müssen einen Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0-2 und eine erwartete Überlebenszeit von > 3 Monaten ab Studieneinschluss aufweisen
• Gesamtbilirubin = < institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN) (außer aufgrund eines bekannten Gilbert-Syndroms oder einer kompensierten Hämolyse, die direkt auf CLL zurückzuführen ist); Patienten mit Gilbert-Syndrom können aufgenommen werden, wenn direktes Bilirubin = < 1,5 x ULN des direkten Bilirubins; Erhöhtes indirektes Bilirubin aufgrund von Hämolyse nach der Transfusion ist zulässig
• Aspartat-Aminotransferase (AST) oder Alanin-Aminotransferase (ALT) weniger als 2,5 x institutioneller ULN
• Geschätzte Kreatinin-Clearance (CrCL) unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Gleichung >= 50 ml/min
• Thrombozyten >= 50.000/mm^3 unabhängig von der Transfusionsunterstützung, ohne aktive Blutung und absolute Neutrophilenzahl >= 1000/mm^3, es sei denn aufgrund einer Krankheitsbeteiligung im Knochenmark
• Albumin > 2,7 g/dl
• Hämoglobin > 8 g/dl; Patienten können transfundiert werden, um diesen Wert zu erreichen
• Vor der Durchführung eines studienbezogenen Verfahrens, das nicht Teil der medizinischen Standardversorgung ist, muss eine freiwillige schriftliche Zustimmung gegeben werden, wobei zu beachten ist, dass die Zustimmung vom Patienten jederzeit unbeschadet der zukünftigen medizinischen Versorgung widerrufen werden kann

• Patientinnen, die:

  • Sie sind vor dem Screening-Besuch mindestens 1 Jahr postmenopausal, ODER
  • sind chirurgisch steril, ODER
  • Wenn sie im gebärfähigen Alter sind:
  • Stimmen Sie zu, 1 hochwirksame Methode und 1 zusätzliche wirksame (Barriere-) Verhütungsmethode gleichzeitig zu praktizieren, ab dem Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung bis 4 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments ODER
  • Stimmen Sie zu, wahre Abstinenz zu praktizieren, wenn dies mit dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Subjekts übereinstimmt; (regelmäßige Abstinenz [z. B. Kalender, Ovulation, symptothermale, Post-Ovulationsmethoden] Entzug, nur Spermizide und Laktationsamenorrhoe sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden; Frauen- und Männerkondome sollten nicht zusammen verwendet werden)

• Männliche Patienten, selbst wenn sie chirurgisch sterilisiert wurden (d. h. Status nach Vasektomie), die:

  • Stimmen Sie zu, während des gesamten Studienbehandlungszeitraums und bis zu 4 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments ODER eine wirksame Barriereverhütung zu praktizieren
  • Stimmen Sie zu, wahre Abstinenz zu praktizieren, wenn dies mit dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Subjekts übereinstimmt; (regelmäßige Abstinenz [z. B. Kalender, Ovulation, symptothermale, Post-Ovulationsmethoden für die Partnerin] Entzug, nur Spermizide und Laktationsamenorrhoe sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden; Kondome für Frauen und Männer sollten nicht zusammen verwendet werden)

Ausschlusskriterien:

• Vorheriger therapeutischer Eingriff mit einem der folgenden:

  • Therapeutische Anti-Krebs-Antikörper (Rituximab, Obinutuzumab) innerhalb von 4 Wochen
  • Radio- oder Toxin-Immunkonjugate innerhalb von 10 Wochen
  • Inhibitoren von PI3K (Idelalisib), Ibrutinib, BH3-Mimetikum Venetoclax, Lenalidomid und andere zielgerichtete Therapien (einschließlich BTK-Inhibitoren und andere Prüftherapien) innerhalb von 6 Halbwertszeiten
  • Alle anderen Chemotherapien, Strahlentherapien innerhalb von 3 Wochen vor Therapiebeginn
• Unverträglichkeit von Ibrutinib
• Unzureichende Erholung von unerwünschten Ereignissen im Zusammenhang mit einer vorherigen Therapie bis Grad =< 1 (ausgenommen Alopezie und Neuropathie Grad 2)
• Chronischer Gebrauch von Kortikosteroiden über Prednison 20 mg/Tag oder dessen Äquivalent
• Empfänger von Stammzelltransplantaten dürfen keine Anzeichen einer aktiven Graft-versus-Host-Erkrankung haben und sollten nicht behandelt werden
• Bekannte Beteiligung des zentralen Nervensystems
• Anwendung der vollen Dosis, therapeutische Antikoagulation oder Patienten mit unkontrollierter Gerinnungsstörung oder Blutgerinnungsstörung
• Behandlung mit starken CYP3A-Inhibitoren oder -Induktoren innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments; starke CYP3A-Hemmer/-Induktoren sind während der Studie nicht erlaubt, einschließlich nutrazeutischer Präparate, z. B. Grapefruitsaft und Johanniskraut; Die Patienten dürfen in den 6 Monaten vor der ersten Pevonedistat-Dosis keine Amiodaron-Vorgeschichte gehabt haben
• Patient, der eine chronische Behandlung mit BCRP-Inhibitoren (Cyclosporin, Eltrombopag) benötigt

• Anamnese vorherige Malignität außer:

  • Mit kurativer Absicht behandelte Malignität und keine bekannte aktive Krankheit, die >= 2 Jahre vor Beginn der Therapie in der aktuellen Studie vorhanden war
  • Angemessen behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs oder Lentigo maligna (Melanom in situ) ohne Anzeichen einer Erkrankung
  • Angemessen behandelte In-situ-Karzinome (z. B. zervikal, ösophageal usw.) ohne Anzeichen einer Erkrankung
  • Asymptomatischer Prostatakrebs wird mit Watch-and-Wait-Strategie behandelt
  • Myelodysplastisches Syndrom, das klinisch gut kontrolliert ist und beim Screening keine Hinweise auf die für Myelodysplasie charakteristischen zytogenetischen Anomalien im Knochenmark aufweist
• Unkontrollierte Immunhämolyse oder Thrombozytopenie (positiver direkter Antiglobulintest ohne Hämolyse oder immunvermittelte Zytopenien in der Anamnese sind keine Ausschlüsse)
• Vorgeschichte einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV).
• Bekanntes seropositives Hepatitis-B-Oberflächenantigen oder bekannte oder vermutete aktive Hepatitis-C-Infektion; Hinweis: Patienten, die positive Hepatitis-B-Core-Antikörper isoliert haben (d. h. bei negativem Hepatitis-B-Oberflächenantigen und negativem Hepatitis-B-Oberflächenantikörper), müssen eine nicht nachweisbare Hepatitis-B-Viruslast aufweisen

• Bekannte kardiopulmonale Erkrankung, definiert als eine der folgenden:

  • Instabile Angina pectoris
  • Unkontrollierter Bluthochdruck (d. h. systolischer Blutdruck > 180 mmHg, diastolischer Blutdruck > 95 mmHg)
  • Herzinsuffizienz (New York Heart Association [NYHA] Klasse III oder IV)
  • Myokardinfarkt (MI) innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis (Patienten, die länger als 6 Monate vor dem Screening an einer ischämischen Herzerkrankung wie a (akutes Brustsyndrom [ACS]), MI und/oder Revaskularisation litten und die keine kardialen Symptome haben, können einschreiben)
  • Kardiomyopathie
  • Klinisch signifikante Arrhythmie: 1) Polymorphes Kammerflimmern oder Torsade de Pointes in der Anamnese, 2) Permanentes Vorhofflimmern [ein Fib], definiert als anhaltendes Fib für >= 6 Monate, 3) anhaltendes Fib, definiert als anhaltendes Fib, das > anhält 7 Tage und/oder erforderte eine Kardioversion in den 4 Wochen vor dem Screening, 4) Grad 3 ein Fib, definiert als symptomatisch und unvollständig medizinisch kontrolliert oder mit einem Gerät kontrolliert (z. Herzschrittmacher) oder Ablation und 5) Patienten mit paroxysmalem a-Fib oder <Grad (Gr) 3 a-Fib für einen Zeitraum von mindestens 6 Monaten dürfen aufgenommen werden, vorausgesetzt, dass ihre Frequenz durch ein stabiles Regime kontrolliert wird
  • Implantierbarer Kardioverter-Defibrillator
  • Mittelschwere bis schwere Aorten- und/oder Mitralstenose oder andere Valvulopathie (andauernd)
  • Pulmonale Hypertonie
  • Verlängern Sie das frequenzkorrigierte QT (QTc)-Intervall auf >= 500 ms. berechnet nach institutionellen Richtlinien
  • Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %, beurteilt durch Echokardiogramm oder Radionuklid-Angiographie
• Bekannte mittelschwere bis schwere chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD), interstitielle Lungenerkrankung und Lungenfibrose
• Bekannte Leberzirrhose oder schwere vorbestehende Leberfunktionsstörung
• Größere Operation (die eine Vollnarkose erfordert) innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments oder eine geplante Operation während des Studienzeitraums
• Weibliche Patienten, die sowohl stillen als auch stillen oder einen positiven Serum-Schwangerschaftstest während des Screening-Zeitraums oder einen positiven Urin-Schwangerschaftstest am Tag 1 vor der ersten Dosis des Studienmedikaments haben
• Unfähigkeit, ein orales Medikament zu schlucken und zu behalten; Patienten mit klinisch signifikanten Erkrankungen wie Malabsorption, entzündlichen Darmerkrankungen, chronischen Erkrankungen, die sich in Durchfall, refraktärer Übelkeit, Erbrechen oder anderen Erkrankungen manifestieren, die die Resorption von Ibrutinib erheblich beeinträchtigen
• Aktive unkontrollierte Infektion oder schwere Infektionskrankheit (z. B. schwere Lungenentzündung, Meningitis, Sepsis oder Methicillin-resistente Staphylococcus-aureus-Infektion)
• Jede Erkrankung, bei der die Teilnahme an der Studie vom Prüfarzt als nachteilig für den Patienten beurteilt wird, mit interkurrenten Erkrankungen oder psychiatrischen/sozialen Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen gefährden würden
• Patientinnen, die beabsichtigen, im Verlauf dieser Studie oder 4 Monate nach Erhalt ihrer letzten Dosis des/der Studienmedikaments/e Eizellen (Eizellen) zu spenden
• Männliche Patienten, die beabsichtigen, im Verlauf dieser Studie oder 4 Monate nach Erhalt ihrer letzten Dosis der Studienmedikation(en) Sperma zu spenden