Pevonedistat e Ibrutinib no tratamento de participantes com LLC recidivante ou refratária ou linfoma não Hodgkin

Critério de inclusão:

• Coorte de escalonamento de dose:

  • Histologicamente ou citometria de fluxo confirmou o diagnóstico de B-CLL/linfoma linfocítico pequeno (SLL) de acordo com as diretrizes de 1996 do Grupo de Trabalho patrocinado pelo National Cancer Institute (NCI-WG)

  • Os seguintes tipos de LNH documentados por registros médicos e com histologia baseada em critérios estabelecidos pela Organização Mundial da Saúde (OMS):

    • Linfoma de células do manto (LCM)
    • Linfoma folicular (FL) - graus 1-3a
    • Linfoma linfoplasmocítico (LPL)
    • Linfoma de zona marginal (MZL)
    • LLC na transformação de Richter
    • Leucemia prolinfocítica de células B (B-PLL)
    • Linfoma difuso de grandes células B (DLBCL)
• Coorte de expansão - diagnóstico confirmado histologicamente ou por citometria de fluxo de B-CLL/SLL de acordo com as diretrizes NCI-WG 1996; pacientes que não têm expressão de CD23 em suas células de leucemia devem ser examinados para (e NÃO ter) superexpressão de t(11;14) ou ciclina D1, para descartar linfoma de células do manto
• Os pacientes com MCL foram submetidos a >= 1 regime baseado em quimioimunoterapia; pacientes com FL e MZL foram submetidos a >= 1 regime prévio baseado em quimioterapia e/ou imunoterapia; pacientes com DLBCL e LLC na transformação de Richter foram submetidos a >= 1 regime baseado em quimioimunoterapia e não são elegíveis para transplante; pacientes com LLC, B-PLL e LPL foram submetidos a >= 1 regime terapêutico baseado em quimioterapia ou imunoterapia ou direcionado (por exemplo, inibidores de PI3K [idelalisibe], venetoclax, ibrutinibe ou um agente experimental, incluindo um inibidor experimental de BTK); todos os regimes devem ter sido administrados por >= 2 ciclos, e os pacientes devem ter tido progressão da doença documentada ou nenhuma resposta (doença estável) ao regime de tratamento mais recente

• Pacientes com LLC/SLL demonstram doença ativa atendendo a pelo menos 1 dos critérios do International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia (IWCLL) 2008 para requerer tratamento:

  • Um mínimo de qualquer um dos seguintes sintomas constitucionais:

    • Perda de peso não intencional > 10% nos 6 meses anteriores à triagem
    • Fadiga extrema (incapaz de trabalhar ou realizar atividades habituais)
    • Febres superiores a 100,5 F por >= 2 semanas sem evidência de infecção
    • Suores noturnos sem evidência de infecção
  • Evidência de insuficiência medular progressiva manifestada pelo desenvolvimento ou agravamento de anemia ou trombocitopenia
  • Esplenomegalia maciça (ou seja, > 6 cm abaixo do rebordo costal esquerdo), progressiva ou sintomática
  • Nódulos maciços ou aglomerados (ou seja, > 10 cm no maior diâmetro) ou linfadenopatia progressiva
  • Linfocitose progressiva com aumento de > 50% em um período de 2 meses ou tempo de duplicação antecipado inferior a 6 meses
  • Anemia autoimune ou trombocitopenia que responde mal a corticosteroides
  • Pacientes com LNH e com leucemia prolinfocítica de células B devem ter indicação de tratamento na opinião do investigador
• Para outras doenças além de LPL e CLL, presença de linfadenopatia mensurável radiograficamente ou malignidade linfoide extranodal (definida como a presença de >= 1 lesão que mede >= 2,0 cm na dimensão mais longa [LD] e >= 1,0 cm na dimensão mais longa dimensão perpendicular [LPD] avaliada por tomografia computadorizada [TC] ou ressonância magnética [MRI]); para LPL, a doença mensurável será definida como IgM monoclonal sérica > 0,5 g/dL ou atender a pelo menos 1 das recomendações do Segundo Workshop Internacional sobre LPL para a necessidade de tratamento
• Os pacientes devem ter status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2 e sobrevida esperada > 3 meses a partir da inscrição no estudo
• Bilirrubina total =< limite superior institucional do normal (LSN) (a menos que devido a síndrome de Gilbert conhecida ou hemólise compensada diretamente atribuível à LLC); pacientes com síndrome de Gilbert podem se inscrever se bilirrubina direta = < 1,5 x LSN da bilirrubina direta; bilirrubina indireta elevada devido à hemólise pós-transfusão é permitida
• Aspartato aminotransferase (AST) ou alanina aminotransferase (ALT) inferior a 2,5 X LSN institucional
• Depuração de creatinina estimada (CrCL) usando a equação de Cockcroft-Gault >= 50 mL/min
• Plaquetas >= 50.000/mm^3 independente do suporte transfusional, sem sangramento ativo e contagem absoluta de neutrófilos >= 1000/mm^3, exceto por envolvimento de doença na medula óssea
• Albumina > 2,7 g/dL
• Hemoglobina > 8 g/dL; os pacientes podem ser transfundidos para atingir esse valor
• O consentimento voluntário por escrito deve ser dado antes da realização de qualquer procedimento relacionado ao estudo que não faça parte dos cuidados médicos padrão, com o entendimento de que o consentimento pode ser retirado pelo paciente a qualquer momento, sem prejuízo dos cuidados médicos futuros

• Pacientes do sexo feminino que:

  • Estão na pós-menopausa por pelo menos 1 ano antes da visita de triagem, OU
  • São cirurgicamente estéreis, OU
  • Se tiverem potencial para engravidar:
  • Concordar em praticar 1 método altamente eficaz e 1 método adicional eficaz (barreira) de contracepção ao mesmo tempo, desde o momento da assinatura do consentimento informado até 4 meses após a última dose do medicamento do estudo, OU
  • Concordar em praticar a abstinência verdadeira, quando esta estiver de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do sujeito; (abstinência periódica [por exemplo, calendário, ovulação, sintomas sintotérmicos, métodos pós-ovulação] retirada, apenas espermicidas e amenorreia lactacional não são métodos aceitáveis ​​de contracepção; preservativos femininos e masculinos não devem ser usados ​​juntos)

• Pacientes do sexo masculino, mesmo que esterilizados cirurgicamente (ou seja, status pós-vasectomia), que:

  • Concordar em praticar contracepção de barreira eficaz durante todo o período de tratamento do estudo e até 4 meses após a última dose do medicamento do estudo, OU
  • Concordar em praticar a abstinência verdadeira, quando esta estiver de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do sujeito; (abstinência periódica [por exemplo, calendário, ovulação, sintomas sintotérmicos, métodos pós-ovulação para a parceira] retirada, apenas espermicidas e amenorreia lactacional não são métodos aceitáveis ​​de contracepção; preservativos femininos e masculinos não devem ser usados ​​juntos)

Critério de exclusão:

• Intervenção terapêutica prévia com qualquer um dos seguintes:

  • Anticorpos anticancerígenos terapêuticos (rituximabe, obinutuzumabe) em 4 semanas
  • Radio ou toxina-imunoconjugados dentro de 10 semanas
  • Inibidores de PI3K (idelalisibe), ibrutinibe, venetoclax mimético de BH3, lenalidomida e outras terapias direcionadas (incluindo inibidores de BTK em investigação e outras terapias em investigação) em 6 meias-vidas
  • Todas as outras quimioterapias, radioterapia dentro de 3 semanas antes do início da terapia
• Intolerância ao ibrutinibe
• Recuperação inadequada de eventos adversos relacionados à terapia anterior para grau = < 1 (excluindo alopecia e neuropatia de grau 2)
• Uso crônico de corticosteroides em excesso de prednisona 20 mg/dia ou equivalente
• Receptores de transplante de células-tronco não devem ter evidência de doença do enxerto contra o hospedeiro ativa e não devem receber tratamento para ela
• Envolvimento conhecido do sistema nervoso central
• Uso de dose completa, anticoagulação terapêutica ou pacientes com coagulopatia descontrolada ou distúrbio hemorrágico
• Tratamento com fortes inibidores ou indutores de CYP3A dentro de 14 dias antes da primeira dose do medicamento em estudo; inibidores/indutores fortes de CYP3A não são permitidos durante o estudo, incluindo preparações nutracêuticas, por exemplo, suco de toranja e erva de São João; os pacientes não devem ter história prévia de amiodarona nos 6 meses anteriores à primeira dose de pevonedistat
• Paciente que necessita de tratamento crônico com inibidores de BCRP (ciclosporina, eltrombopag)

• História de malignidade anterior, exceto:

  • Malignidade tratada com intenção curativa e nenhuma doença ativa conhecida presente por >= 2 anos antes do início da terapia no estudo atual
  • Câncer de pele não melanoma adequadamente tratado ou lentigo maligno (melanoma in situ) sem evidência de doença
  • Carcinomas in situ adequadamente tratados (por exemplo, cervical, esofágico, etc.) sem evidência de doença
  • Câncer de próstata assintomático tratado com estratégia de observação e espera
  • Síndrome mielodisplásica clinicamente bem controlada e sem evidência de anormalidades citogenéticas características de mielodisplasia na medula óssea na triagem
• Hemólise imune descontrolada ou trombocitopenia (teste de antiglobulina direto positivo na ausência de hemólise ou história de citopenias imunomediadas não são exclusões)
• Histórico de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV)
• Antigénio de superfície de hepatite B conhecido seropositivo ou infecção por hepatite C ativa conhecida ou suspeita; Nota: Pacientes que têm anticorpo nuclear de hepatite B positivo isolado (ou seja, no cenário de antígeno de superfície de hepatite B negativo e anticorpo de superfície de hepatite B negativo) devem ter uma carga viral de hepatite B indetectável

• Doença cardiopulmonar conhecida definida como uma das seguintes:

  • angina instável
  • Pressão alta não controlada (isto é, pressão arterial sistólica > 180 mmHg, pressão arterial diastólica > 95 mmHg)
  • Insuficiência cardíaca congestiva (New York Heart Association [NYHA] classe III ou IV)
  • Infarto do miocárdio (IM) dentro de 6 meses antes da primeira dose (pacientes que tiveram doença cardíaca isquêmica, como (síndrome torácica aguda [SCA]), infarto do miocárdio e/ou revascularização maior que 6 meses antes da triagem e que não apresentam sintomas cardíacos podem matricular)
  • cardiomiopatia
  • Arritmia clinicamente significativa: 1) História de fibrilação ventricular polimórfica ou torsade de pointes, 2) Fibrilação atrial permanente [uma fibrilação], definida como uma fibrilação contínua por >= 6 meses, 3) Fibra persistente, definida como uma fibrilação mantida com duração > 7 dias e/ou necessitando de cardioversão nas 4 semanas antes da triagem, 4) grau 3 uma fibrilação definida como sintomática e incompletamente controlada clinicamente, ou controlada com dispositivo (p. marca-passo) ou ablação e 5) Pacientes com fib paroxística ou fib < grau (Gr) 3 por um período de pelo menos 6 meses podem se inscrever, desde que sua taxa seja controlada em um regime estável
  • Desfibrilador cardioversor implementável
  • Estenose aórtica e/ou mitral moderada a grave ou outra valvulopatia (em curso)
  • Hipertensão pulmonar
  • Prolongue o intervalo QT (QTc) de frequência corrigida >= 500 ms. calculado de acordo com as diretrizes institucionais
  • Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) < 50% avaliada por ecocardiograma ou angiografia com radionuclídeos
• Doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) moderada a grave conhecida, doença pulmonar intersticial e fibrose pulmonar
• Cirrose hepática conhecida ou insuficiência hepática grave pré-existente
• Cirurgia de grande porte (requer anestesia geral) dentro de 14 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo ou uma cirurgia agendada durante o período do estudo
• Pacientes do sexo feminino que estão amamentando e amamentando ou tiveram um teste de gravidez sérico positivo durante o período de triagem ou um teste de gravidez positivo na urina no dia 1 antes da primeira dose do medicamento do estudo
• Incapacidade de engolir e reter uma medicação oral; pacientes com condição médica clinicamente significativa de má absorção, doença inflamatória intestinal, condições crônicas que se manifestam com diarreia, náusea refratária, vômito ou qualquer outra condição que interfira significativamente na absorção de ibrutinibe
• Infecção ativa não controlada ou doença infecciosa grave (por exemplo, pneumonia grave, meningite, septicemia ou infecção por Staphylococcus aureus resistente à meticilina)
• Qualquer condição para a qual a participação no estudo seja julgada pelo investigador como prejudicial ao paciente com doença intercorrente ou situações psiquiátricas/sociais que possam comprometer a conformidade com os requisitos do estudo
• Pacientes do sexo feminino que pretendem doar óvulos (óvulos) durante o curso deste estudo ou 4 meses após receberem a última dose do(s) medicamento(s) do estudo
• Pacientes do sexo masculino que pretendem doar esperma durante o curso deste estudo ou 4 meses após receberem a última dose do(s) medicamento(s) do estudo