Певонедистат и ибрутиниб при лечении участников с рецидивирующим или рефрактерным ХЛЛ или неходжкинской лимфомой

Критерии включения:

• Когорта повышения дозы:

  • Гистологически или проточной цитометрией подтвержден диагноз В-ХЛЛ/малой лимфоцитарной лимфомы (МЛЛ) в соответствии с рекомендациями Рабочей группы, спонсируемой Национальным институтом рака (NCI-WG) 1996 г.

  • Следующие типы НХЛ, подтвержденные медицинскими записями и гистологией на основе критериев, установленных Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ):

    • Лимфома из клеток мантии (MCL)
    • Фолликулярная лимфома (ФЛ) - 1-3а степени
    • Лимфоплазмоцитарная лимфома (ЛПЛ)
    • Лимфома маргинальной зоны (MZL)
    • ХЛЛ в трансформации Рихтера
    • В-клеточный пролимфоцитарный лейкоз (В-ПЛЛ)
    • Диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома (ДВККЛ)
• Расширенная когорта - гистологически или проточной цитометрией подтвержден диагноз B-CLL/SLL в соответствии с рекомендациями NCI-WG 1996; пациенты, у которых отсутствует экспрессия CD23 в их лейкозных клетках, должны быть обследованы (и обнаружено, что НЕ имеют) гиперэкспрессии t (11; 14) или циклина D1, чтобы исключить лимфому из клеток мантии.
• Пациенты с MCL прошли >= 1 режим на основе химиоиммунотерапии; пациенты с FL и MZL прошли >= 1 предшествующий режим на основе химиотерапии и / или на основе иммунотерапии; пациенты с ДВККЛ и ХЛЛ с трансформацией Рихтера подверглись >= 1 режиму химиоиммунотерапии и не подходят для трансплантации; пациенты с CLL, B-PLL и LPL прошли >= 1 схему химиотерапии, иммунотерапии или таргетной терапии (например, ингибиторы PI3K [иделалисиб], венетоклакс, ибрутиниб или исследуемый агент, включая исследуемый ингибитор BTK); все схемы должны применяться в течение >= 2 циклов, и у пациентов должно быть документально подтверждено прогрессирование заболевания или отсутствие ответа (стабильное заболевание) на самую последнюю схему лечения.

• Пациенты с ХЛЛ/ХЛЛ демонстрируют активное заболевание, отвечающее как минимум одному из критериев Международного семинара по хроническому лимфоцитарному лейкозу (IWCLL) 2008 г., требующих лечения:

  • Минимум любого из следующих конституциональных симптомов:

    • Непреднамеренная потеря веса > 10% в течение предыдущих 6 месяцев до скрининга
    • Крайняя усталость (неспособность работать или выполнять обычные действия)
    • Лихорадка выше 100,5 F в течение >= 2 недель без признаков инфекции
    • Ночная потливость без признаков инфекции
  • Признаки прогрессирующей недостаточности костного мозга, проявляющиеся развитием или ухудшением анемии или тромбоцитопении.
  • Массивная (т.е. > 6 см ниже края левой реберной дуги), прогрессирующая или симптоматическая спленомегалия
  • Массивные узлы или скопления (то есть > 10 см в наибольшем диаметре) или прогрессирующая лимфаденопатия
  • Прогрессирующий лимфоцитоз с увеличением > 50% за 2-месячный период или ожидаемое время удвоения менее 6 мес.
  • Аутоиммунная анемия или тромбоцитопения, которые плохо реагируют на кортикостероиды.
  • Пациенты с НХЛ и В-клеточным пролимфоцитарным лейкозом должны иметь показания к лечению по мнению исследователя.
• Для заболеваний, отличных от LPL и CLL, наличие определяемой рентгенологически лимфаденопатии или внеузлового лимфоидного злокачественного новообразования (определяемого как наличие >= 1 поражения размером >= 2,0 см в самом длинном измерении [LD] и >= 1,0 см в самом длинном измерении перпендикулярное измерение [LPD] по данным компьютерной томографии [CT] или магнитно-резонансной томографии [MRI]); для LPL поддающееся измерению заболевание будет определяться как моноклональный IgM в сыворотке > 0,5 г/дл или соответствие по крайней мере 1 из рекомендаций Второго международного семинара по LPL для требующего лечения
• Пациенты должны иметь функциональный статус Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0-2 и ожидаемую выживаемость > 3 месяцев с момента включения в исследование.
• Общий билирубин = < установленного верхнего предела нормы (ВГН) (за исключением известного синдрома Жильбера или компенсированного гемолиза, непосредственно связанного с ХЛЛ); пациенты с синдромом Жильбера могут быть включены в исследование, если уровень прямого билирубина < 1,5 x ВГН прямого билирубина; допускается повышенный непрямой билирубин вследствие посттрансфузионного гемолиза
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) или аланинаминотрансфераза (АЛТ) менее чем в 2,5 раза превышает установленную ВГН
• Расчетный клиренс креатинина (ККК) по уравнению Кокрофта-Голта >= 50 мл/мин.
• Тромбоциты >= 50 000/мм^3 независимо от трансфузионной поддержки, без активного кровотечения и абсолютное количество нейтрофилов >= 1000/мм^3, за исключением случаев поражения костного мозга
• Альбумин > 2,7 г/дл
• Гемоглобин > 8 г/дл; пациенты могут быть перелиты для достижения этого значения
• Добровольное письменное согласие должно быть дано перед выполнением любой связанной с исследованием процедуры, не являющейся частью стандартной медицинской помощи, при том понимании, что согласие может быть отозвано пациентом в любое время без ущерба для медицинского обслуживания в будущем.

• Пациенты женского пола, которые:

  • Постменопауза в течение как минимум 1 года до визита для скрининга, ИЛИ
  • Хирургически стерильны, ИЛИ
  • Если они детородного возраста:
  • Согласен применять 1 высокоэффективный метод и 1 дополнительный эффективный (барьерный) метод контрацепции одновременно, с момента подписания информированного согласия в течение 4 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата, ИЛИ
  • Согласитесь практиковать истинное воздержание, когда это соответствует предпочтительному и обычному образу жизни субъекта; (периодическое воздержание [например, календарный, овуляционный, симптотермальный, постовуляционный методы] абстиненция, только спермициды и лактационная аменорея не являются приемлемыми методами контрацепции; женские и мужские презервативы не следует использовать вместе)

• Пациенты мужского пола, даже если они были стерилизованы хирургическим путем (т. е. состояние после вазэктомии), которые:

  • Согласитесь практиковать эффективную барьерную контрацепцию в течение всего периода исследуемого препарата и в течение 4 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата, ИЛИ
  • Согласитесь практиковать истинное воздержание, когда это соответствует предпочтительному и обычному образу жизни субъекта; (периодическое воздержание [например, календарный, овуляционный, симптотермальный, постовуляционный методы для партнерши] абстиненция, только спермициды и лактационная аменорея не являются приемлемыми методами контрацепции; женские и мужские презервативы не следует использовать вместе)

Критерий исключения:

• Предшествующее терапевтическое вмешательство с любым из следующего:

  • Терапевтические противораковые антитела (ритуксимаб, обинутузумаб) в течение 4 недель
  • Радио- или токсин-иммуноконъюгаты в течение 10 недель
  • Ингибиторы PI3K (иделалисиб), ибрутиниб, BH3-миметик венетоклакс, леналидомид и другая таргетная терапия (включая исследуемые ингибиторы BTK и другую исследуемую терапию) в течение 6 периодов полувыведения
  • Любая другая химиотерапия, лучевая терапия в течение 3 недель до начала терапии
• Непереносимость ибрутиниба
• Неадекватное восстановление после побочных эффектов, связанных с предшествующей терапией, до степени = < 1 (исключая алопецию 2 степени и невропатию)
• Хроническое применение кортикостероидов в дозе, превышающей преднизолон 20 мг/день или его эквивалент
• Реципиенты трансплантата стволовых клеток не должны иметь признаков активной реакции «трансплантат против хозяина» и не должны получать лечение от нее.
• Известное поражение центральной нервной системы
• Использование полной дозы терапевтических антикоагулянтов или пациентов с неконтролируемой коагулопатией или нарушением свертываемости крови
• Лечение сильными ингибиторами или индукторами CYP3A в течение 14 дней до первой дозы исследуемого препарата; во время исследования не допускаются сильные ингибиторы/индукторы CYP3A, включая нутрицевтические препараты, например грейпфрутовый сок и зверобой; пациенты не должны ранее принимать амиодарон в анамнезе за 6 месяцев до первой дозы певонедистата.
• Пациент, нуждающийся в длительном лечении ингибиторами BCRP (циклоспорин, элтромбопаг)

• Злокачественное новообразование в анамнезе, за исключением:

  • Злокачественное новообразование лечится с целью излечения и отсутствие известного активного заболевания в течение >= 2 лет до начала терапии в текущем исследовании
  • Адекватно леченный немеланомный рак кожи или злокачественное лентиго (меланома in situ) без признаков заболевания
  • Адекватно леченные карциномы in situ (например, шейки матки, пищевода и т. д.) без признаков заболевания
  • Лечение бессимптомного рака предстательной железы с помощью стратегии наблюдения и ожидания
  • Миелодиспластический синдром, который клинически хорошо контролируется и не имеет признаков цитогенетических аномалий, характерных для миелодисплазии, в костном мозге при скрининге
• Неконтролируемый иммунный гемолиз или тромбоцитопения (не являются исключением положительный прямой антиглобулиновый тест при отсутствии гемолиза или иммуноопосредованной цитопении в анамнезе)
• Инфекция вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) в анамнезе
• Известный серопозитивный поверхностный антиген гепатита В или известный или подозреваемый активный гепатит С Инфекция; Примечание. Пациенты с изолированными положительными антителами к коровому гепатиту В (т. е. в условиях отрицательного поверхностного антигена гепатита В и отрицательных поверхностных антител к гепатиту В) должны иметь неопределяемую вирусную нагрузку гепатита В.

• Известное сердечно-легочное заболевание, определяемое как одно из следующего:

  • Нестабильная стенокардия
  • Неконтролируемое высокое кровяное давление (например, систолическое артериальное давление > 180 мм рт. ст., диастолическое артериальное давление > 95 мм рт. ст.)
  • Застойная сердечная недостаточность (класс III или IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации [NYHA])
  • Инфаркт миокарда (ИМ) в течение 6 месяцев до введения первой дозы (пациенты, перенесшие ишемическую болезнь сердца, такую ​​как (острый грудной синдром [ОКС]), ИМ и/или реваскуляризацию более чем за 6 месяцев до скрининга и не имеющие сердечных симптомов, могут зарегистрироваться)
  • кардиомиопатия
  • Клинически значимая аритмия: 1) История полиморфной фибрилляции желудочков или torsade de pointes, 2) Постоянная фибрилляция предсердий [фибрилляция], определяемая как непрерывная фибрилляция в течение >= 6 месяцев, 3) Персистирующая фибрилляция, определяемая как устойчивая фибрилляция, длящаяся> 7 дней и/или требующая кардиоверсии за 4 недели до скрининга, 4) фибрилляция 3 степени, определенная как симптоматическая и не полностью контролируемая с медицинской точки зрения или контролируемая с помощью устройства (например, кардиостимулятор), или аблация и 5) Пациенты с пароксизмальной фибрилляцией аритмии или < степени (Gr) 3 аритмии в течение периода не менее 6 месяцев могут быть зачислены при условии, что их частота контролируется на стабильном режиме
  • Имплантируемый кардиовертер-дефибриллятор
  • Умеренный или тяжелый аортальный и/или митральный стеноз или другая вальвулопатия (в настоящее время)
  • Легочная гипертензия
  • Увеличьте интервал QT (QTc) с поправкой на частоту >= 500 мс. рассчитывается в соответствии с установленными правилами
  • Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) < 50% по данным эхокардиограммы или радионуклидной ангиографии
• Известное хроническое обструктивное заболевание легких (ХОБЛ) средней и тяжелой степени, интерстициальное заболевание легких и легочный фиброз
• Известный цирроз печени или тяжелая ранее существовавшая печеночная недостаточность
• Обширное хирургическое вмешательство (требующее общей анестезии) в течение 14 дней до первой дозы исследуемого препарата или запланированное хирургическое вмешательство в течение периода исследования.
• Пациенты женского пола, которые кормят грудью и кормят грудью, или имеют положительный тест на беременность в сыворотке крови в период скрининга или положительный тест мочи на беременность в 1-й день перед первой дозой исследуемого препарата.
• Неспособность проглотить и удержать пероральное лекарство; пациенты с клинически значимым заболеванием мальабсорбции, воспалительным заболеванием кишечника, хроническими состояниями, которые проявляются диареей, рефрактерной тошнотой, рвотой или любым другим состоянием, которое значительно влияет на всасывание ибрутиниба.
• Активная неконтролируемая инфекция или тяжелое инфекционное заболевание (например, тяжелая пневмония, менингит, септицемия или инфекция, вызванная устойчивым к метициллину золотистым стафилококком)
• Любое состояние, при котором участие в исследовании оценивается исследователем как вредное для пациента с интеркуррентным заболеванием или психиатрическими/социальными ситуациями, которые могут поставить под угрозу соблюдение требований исследования.
• Пациенты женского пола, которые намереваются стать донорами яйцеклеток (яйцеклеток) в ходе этого исследования или через 4 месяца после получения последней дозы исследуемого препарата (препаратов).
• Пациенты мужского пола, которые намереваются стать донорами спермы в ходе этого исследования или через 4 месяца после получения последней дозы исследуемого препарата (препаратов).