Pevonedistaatti ja ibrutinibi hoidettaessa potilaita, joilla on uusiutunut tai refraktaarinen CLL tai non-Hodgkin-lymfooma

Sisällyttämiskriteerit:

• Annoksen korotuskohortti:

  • Histologisesti tai virtaussytometrisesti vahvistettu B-CLL/pieni lymfosyyttisen lymfooman (SLL) diagnoosi National Cancer Instituten sponsoroi työryhmän (NCI-WG) 1996 ohjeiden mukaisesti

  • Seuraavat NHL-tyypit, jotka on dokumentoitu lääketieteellisillä tiedoilla ja histologialla Maailman terveysjärjestön (WHO) määrittelemien kriteerien perusteella:

    • Vaippasolulymfooma (MCL)
    • Follikulaarinen lymfooma (FL) - asteet 1-3a
    • Lymfoplasmasyyttinen lymfooma (LPL)
    • Marginaalialueen lymfooma (MZL)
    • CLL Richterin muutoksessa
    • B-soluprolymfosyyttinen leukemia (B-PLL)
    • Diffuusi suuri B-solulymfooma (DLBCL)
• Laajennuskohortti - histologisesti tai virtaussytometrisesti vahvistettu B-CLL/SLL-diagnoosi NCI-WG 1996 ohjeiden mukaisesti; potilaat, joiden leukemiasoluissa ei ole CD23-ilmentymistä, tulee tutkia (ja EI todettu olevan) joko t(11;14)- tai sykliini D1-yli-ilmentymistä vaippasolulymfooman poissulkemiseksi.
• Potilaille, joilla oli MCL, tehtiin >= 1 kemoimmunoterapiaan perustuva hoito-ohjelma; potilaille, joilla on FL ja MZL, tehtiin >= 1 aikaisempi kemoterapiaan ja/tai immunoterapiaan perustuva hoito-ohjelma; potilaille, joilla oli DLBCL ja CLL Richterin transformaatiossa, tehtiin >= 1 kemoimmunoterapiaan perustuva hoito-ohjelma, eivätkä he ole siirtokelpoisia; potilaille, joilla on CLL, B-PLL ja LPL, tehtiin >= 1 kemoterapiaan perustuva tai immunoterapiapohjainen tai kohdennettu hoito-ohjelma (esim. PI3K-estäjät [idelalisibi], venetoklaksi, ibrutinibi tai tutkimusaine, mukaan lukien tutkittava BTK-inhibiittori); kaikkia hoito-ohjelmia on täytynyt antaa >= 2 sykliä, ja potilailla on täytynyt olla joko dokumentoitu sairauden eteneminen tai ei vastetta (stabiili sairaus) viimeisimpään hoito-ohjelmaan

• Potilailla, joilla on CLL/SLL, on aktiivinen sairaus, joka täyttää vähintään yhden kansainvälisen kroonisen lymfosyyttisen leukemian (IWCLL) 2008 -työpajan hoidon vaativan kriteerin:

  • Vähintään jokin seuraavista perustuslaillisista oireista:

    • Tahaton painonpudotus > 10 % seulonta edeltäneiden 6 kuukauden aikana
    • Äärimmäinen väsymys (kyvyttömyys työskennellä tai suorittaa tavallisia toimintoja)
    • Kuume yli 100,5 F >= 2 viikon ajan ilman merkkejä infektiosta
    • Yöhikoilu ilman merkkejä infektiosta
  • Todisteita etenevästä luuytimen vajaatoiminnasta, joka ilmenee anemian tai trombosytopenian kehittymisenä tai pahenemisena
  • Massiivinen (eli > 6 cm vasemman kylkiluun alapuolella), etenevä tai oireinen splenomegalia
  • Massiiviset solmut tai klusterit (eli yli 10 cm:n pisin halkaisija) tai progressiivinen lymfadenopatia
  • Progressiivinen lymfosytoosi, jonka kasvu yli 50 % 2 kuukauden aikana, tai odotettu kaksinkertaistumisaika alle 6 kuukautta
  • Autoimmuuni anemia tai trombosytopenia, joka reagoi huonosti kortikosteroideihin
  • Potilailla, joilla on NHL ja B-soluprolymfosyyttinen leukemia, on tutkijan mielestä oltava käyttöaihe
• Muiden sairauksien kuin LPL:n ja CLL:n osalta radiografisesti mitattavissa olevan lymfadenopatian tai solmun ulkopuolisen imusolmukkeen maligniteetin esiintyminen (määriteltynä >= 1 leesio, jonka pituus on >= 2,0 cm pisimmällä mitat [LD] ja >= 1,0 cm pisimmällä kohtisuora ulottuvuus [LPD] määritettynä tietokonetomografialla [CT] tai magneettikuvauksella [MRI]); LPL:n osalta mitattavissa oleva sairaus määritellään seerumin monoklonaalista IgM-arvoksi > 0,5 g/dl tai vähintään yhden LPL:n toisen kansainvälisen työpajan suosituksen hoidon vaatimiseksi.
• Potilailla on oltava Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytilanne 0–2 ja odotettavissa oleva eloonjäämisaika > 3 kuukautta tutkimukseen ilmoittautumisesta
• Kokonaisbilirubiini = < normaalin laitoksen yläraja (ULN) (ellei se johdu tunnetusta Gilbertin oireyhtymästä tai kompensoidusta hemolyysistä, joka johtuu suoraan CLL:stä); Gilbertin oireyhtymää sairastavat potilaat voivat ilmoittautua, jos suora bilirubiini = < 1,5 x ULN suorasta bilirubiinista; verensiirron jälkeisen hemolyysin aiheuttama kohonnut epäsuora bilirubiini on sallittu
• Aspartaattiaminotransferaasi (AST) tai alaniiniaminotransferaasi (ALT) alle 2,5 kertaa laitoksen ULN
• Arvioitu kreatiniinipuhdistuma (CrCL) käyttämällä Cockcroft-Gault-yhtälöä >= 50 ml/min
• Verihiutaleet >= 50 000/mm^3 verensiirrosta riippumatta, ilman aktiivista verenvuotoa ja absoluuttinen neutrofiilien määrä >= 1000/mm^3, paitsi jos syynä on luuytimessä esiintyvä sairaus
• Albumiini > 2,7 g/dl
• Hemoglobiini > 8 g/dl; potilaille voidaan antaa verensiirto tämän arvon saavuttamiseksi
• Vapaaehtoinen kirjallinen suostumus on annettava ennen tutkimukseen liittyvän toimenpiteen suorittamista, joka ei ole osa tavanomaista lääketieteellistä hoitoa, sillä edellytyksellä, että potilas voi peruuttaa suostumuksensa milloin tahansa, sanotun kuitenkaan rajoittamatta tulevaa lääketieteellistä hoitoa.

• Naispotilaat, jotka:

  • ovat postmenopausaalisilla vähintään 1 vuoden ennen seulontakäyntiä, TAI
  • ovat kirurgisesti steriilejä, TAI
  • Jos he ovat hedelmällisessä iässä:
  • Sitoudut käyttämään yhtä erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää ja yhtä tehokasta (este)ehkäisymenetelmää samanaikaisesti tietoisen suostumuksen allekirjoittamisesta 4 kuukauden ajan viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen, TAI
  • Suostu harjoittelemaan todellista pidättymistä, kun se on sopusoinnussa kohteen suosiman ja tavanomaisen elämäntavan kanssa; (säännöllinen raittius [esim. kalenteri, ovulaatio, oireet, ovulaation jälkeiset menetelmät] vieroitus, vain siittiöiden torjunta-aineet ja laktaatiomenorrea eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä; naisten ja miesten kondomeja ei tule käyttää yhdessä)

• Miespotilaat, vaikka ne olisi steriloitu kirurgisesti (eli tila vasektomian jälkeen), jotka:

  • suostut käyttämään tehokasta esteehkäisyä koko tutkimushoitojakson ajan ja 4 kuukauden ajan viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen, TAI
  • Suostu harjoittelemaan todellista pidättymistä, kun se on sopusoinnussa kohteen suosiman ja tavanomaisen elämäntavan kanssa; (säännöllinen raittius [esim. kalenteri, ovulaatio, oireenmukaiset, ovulaation jälkeiset menetelmät naiskumppanille] vieroitus, vain siittiöiden torjunta-aineet ja imetyksen aiheuttama kuukautiset eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä; naisten ja miesten kondomeja ei tule käyttää yhdessä)

Poissulkemiskriteerit:

• Aikaisempi terapeuttinen toimenpide jollakin seuraavista:

  • Terapeuttiset syöpävasta-aineet (rituksimabi, obinututsumabi) 4 viikon sisällä
  • Radio- tai toksiini-immunokonjugaatit 10 viikon sisällä
  • PI3K:n estäjät (idelalisibi), ibrutinibi, BH3:a jäljittelevä venetoklaksi, lenalidomidi ja muu kohdennettu hoito (mukaan lukien tutkittavat BTK-estäjät ja muu tutkittava hoito) kuuden puoliintumisajan sisällä
  • Kaikki muu kemoterapia, sädehoito 3 viikon sisällä ennen hoidon aloittamista
• Ibrutinibi-intoleranssi
• Riittämätön toipuminen aikaisempaan hoitoon liittyvistä haittatapahtumista asteeseen = < 1 (lukuun ottamatta asteen 2 hiustenlähtöä ja neuropatiaa)
• Kortikosteroidien krooninen käyttö yli 20 mg/vrk tai vastaavan annoksen
• Kantasolusiirron saajilla ei saa olla merkkejä aktiivisesta käänteishyljintäsairaudesta, eikä heitä tule saada hoitoon
• Tunnettu keskushermoston osallisuus
• Täyden annoksen käyttö, terapeuttinen antikoagulaatio tai potilaat, joilla on hallitsematon koagulopatia tai verenvuotohäiriö
• Hoito vahvoilla CYP3A:n estäjillä tai indusoijilla 14 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta; voimakkaat CYP3A:n estäjät/indusoijat eivät ole sallittuja tutkimuksen aikana, mukaan lukien ravitsemusvalmisteet, esim. greippimehu ja mäkikuisma; potilailla ei saa olla aiempia amiodaronia 6 kuukauden aikana ennen ensimmäistä pevonedistaattiannosta
• Potilas, joka tarvitsee kroonista hoitoa BCRP-estäjillä (siklosporiini, eltrombopagi)

• Aiempi pahanlaatuisuus, paitsi:

  • Pahanlaatuinen kasvain, jota on hoidettu parantavalla tarkoituksella, eikä tunnettua aktiivista sairautta ollut olemassa >= 2 vuotta ennen hoidon aloittamista nykyisessä tutkimuksessa
  • Riittävästi hoidettu ei-melanooma-ihosyöpä tai lentigo maligna (melanooma in situ) ilman taudin merkkejä
  • Riittävästi hoidetut in situ -karsinoomat (esim. kohdunkaulan, ruokatorven jne.) ilman taudin merkkejä
  • Oireeton eturauhassyöpä hoidettiin katso ja odota -strategialla
  • Myelodysplastinen oireyhtymä, joka on kliinisesti hyvin hallinnassa, eikä seulonnassa ole näyttöä myelodysplasialle ominaisista sytogeneettisistä poikkeavuuksista luuytimessä
• Hallitsematon immuunihemolyysi tai trombosytopenia (positiivinen suora antiglobuliinitesti hemolyysin puuttuessa tai immuunivälitteisiä sytopenioita ei sulje pois)
• Ihmisen immuunikatovirus (HIV) -infektio historiassa
• Tunnettu hepatiitti B:n pinta-antigeenin seropositiivinen tai tunnettu tai epäilty aktiivinen hepatiitti C -infektio; Huomautus: Potilailla, joilla on eristetty positiivinen hepatiitti B -ydinvasta-aine (eli negatiivisen hepatiitti B -pinta-antigeenin ja negatiivisen hepatiitti B -pinnan vasta-aineen taustalla), hepatiitti B -viruskuormituksen on oltava havaitsematon

• Tunnettu sydän-keuhkosairaus, joka määritellään joksikin seuraavista:

  • Epästabiili angina
  • Hallitsematon korkea verenpaine (eli systolinen verenpaine > 180 mmHg, diastolinen verenpaine > 95 mmHg)
  • Kongestiivinen sydämen vajaatoiminta (New York Heart Association [NYHA] luokka III tai IV)
  • Sydäninfarkti (MI) 6 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä annosta (potilaat, joilla oli iskeeminen sydänsairaus, kuten (akuutti rintasyndrooma [ACS]), MI ja/tai revaskularisaatio yli 6 kuukautta ennen seulontaa ja joilla ei ole sydänoireita ilmoittautua)
  • Kardiomyopatia
  • Kliinisesti merkittävä rytmihäiriö: 1) aiempi polymorfinen kammiovärinä tai torsade de pointes, 2) Pysyvä eteisvärinä [a fibrillaatio], joka määritellään jatkuvaksi fibrillaatioksi >= 6 kuukauden ajan, 3) jatkuva fibrillaatio, joka määritellään jatkuvaksi fibrilliksi, joka kestää > 7 päivää ja/tai jotka vaativat kardioversiota 4 viikon aikana ennen seulontaa, 4) luokka 3 fib määritellään oireelliseksi ja epätäydellisesti hallinnassa lääketieteellisesti tai laitteella (esim. sydämentahdistin) tai ablaatio ja 5) Potilaat, joilla on kohtauksellinen a fib tai < luokka (Gr) 3 a fib vähintään 6 kuukauden ajaksi, saavat ilmoittautua, jos heidän vauhtiaan hallitaan vakaalla hoito-ohjelmalla.
  • Istutettava kardiovertteridefibrillaattori
  • Keskivaikea tai vaikea aortta- ja/tai mitraalistenoosi tai muu läppäläppä (jatkuva)
  • Keuhkoverenpainetauti
  • Pidennä nopeudella korjattua QT-aikaa (QTc) >= 500 ms. lasketaan institutionaalisten ohjeiden mukaan
  • Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) < 50 % kaikukardiografialla tai radionuklidiangiografialla arvioituna
• Tunnettu kohtalainen tai vaikea krooninen obstruktiivinen keuhkosairaus (COPD), interstitiaalinen keuhkosairaus ja keuhkofibroosi
• Tunnettu maksakirroosi tai vakava aiempi maksan vajaatoiminta
• Suuri leikkaus (vaatii yleisanestesian) 14 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta tai suunniteltua leikkausta tutkimusjakson aikana
• Naispotilaat, jotka sekä imettävät että imettävät tai joilla on positiivinen seerumin raskaustesti seulontajakson aikana tai positiivinen virtsaraskaustesti päivänä 1 ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta
• Kyvyttömyys niellä ja säilyttää suun kautta otettavaa lääkettä; potilaat, joilla on kliinisesti merkittävä lääketieteellinen imeytymishäiriö, tulehduksellinen suolistosairaus, krooniset sairaudet, jotka ilmenevät ripulina, refraktorisena pahoinvointina, oksenteluna tai muulla sairaudella, joka häiritsee merkittävästi ibrutinibin imeytymistä
• Aktiivinen hallitsematon infektio tai vakava infektiosairaus (esim. vaikea keuhkokuume, aivokalvontulehdus, septikemia tai metisilliiniresistentti Staphylococcus aureus -infektio)
• Mikä tahansa tila, jonka tutkija arvioi tutkimukseen osallistumisen olevan haitallinen potilaalle, jolla on toistuva sairaus tai psykiatrisia/sosiaalisia tilanteita, jotka vaarantaisivat tutkimusvaatimusten noudattamisen
• Naispotilaat, jotka aikovat luovuttaa munasoluja tämän tutkimuksen aikana tai 4 kuukautta viimeisen tutkimuslääkeannoksensa saamisen jälkeen
• Miespotilaat, jotka aikovat luovuttaa siittiöitä tämän tutkimuksen aikana tai 4 kuukautta viimeisen tutkimuslääkeannoksensa saamisen jälkeen