Pevonedistat og Ibrutinib til behandling af deltagere med recidiverende eller refraktær CLL eller non-Hodgkin lymfom

Inklusionskriterier:

• Dosiseskaleringskohorte:

  • Histologisk eller flowcytometri bekræftet diagnose af B-CLL/lille lymfocytisk lymfom (SLL) i henhold til National Cancer Institute sponsorerede Working Group (NCI-WG) retningslinjer fra 1996

  • Følgende typer af NHL som dokumenteret af lægejournaler og med histologi baseret på kriterier fastsat af Verdenssundhedsorganisationen (WHO):

    • Mantelcellelymfom (MCL)
    • Follikulært lymfom (FL) - grad 1-3a
    • Lymfoplasmacytisk lymfom (LPL)
    • Marginal zone lymfom (MZL)
    • CLL i Richters transformation
    • B-celle prolymfocytisk leukæmi (B-PLL)
    • Diffust storcellet B-celle lymfom (DLBCL)
• Ekspansionskohorte - histologisk eller flowcytometri bekræftet diagnose af B-CLL/SLL i henhold til NCI-WG 1996 retningslinjer; Patienter, der mangler CD23-ekspression på deres leukæmiceller, bør undersøges for (og konstateres IKKE at have) enten t(11;14) eller cyclin D1-overekspression for at udelukke mantelcellelymfom
• Patienter med MCL gennemgik >= 1 kemoimmunterapi-baseret regime; patienter med FL og MZL gennemgik >= 1 tidligere kemoterapi-baseret og/eller immunterapi-baseret regime; patienter med DLBCL og CLL i Richters transformation gennemgik >= 1 kemoimmunterapi-baseret regime og er ikke transplantationsberettigede; patienter med CLL, B-PLL og LPL gennemgik >= 1 kemoterapi-baseret eller immunterapi-baseret eller målrettet behandlingsregime (f.eks. PI3K-hæmmere [idelalisib], venetoclax, ibrutinib eller et forsøgsmiddel, inklusive en undersøgelses-BTK-hæmmer); alle regimer skal have været administreret i >= 2 cyklusser, og patienter skal have haft enten dokumenteret sygdomsprogression eller intet respons (stabil sygdom) på det seneste behandlingsregime

• Patienter med CLL/SLL udviser aktiv sygdom, der opfylder mindst 1 af de internationale værksteder om kronisk lymfatisk leukæmi (IWCLL) 2008 kriterier for behandlingskrævende:

  • Et minimum af et af følgende konstitutionelle symptomer:

    • Utilsigtet vægttab > 10 % inden for de seneste 6 måneder før screening
    • Ekstrem træthed (ude af stand til at arbejde eller udføre sædvanlige aktiviteter)
    • Feber på over 100,5 F i >= 2 uger uden tegn på infektion
    • Nattesved uden tegn på infektion
  • Tegn på progressiv marvsvigt som manifesteret ved udvikling af eller forværring af anæmi eller trombocytopeni
  • Massiv (dvs. > 6 cm under venstre kystmargin), progressiv eller symptomatisk splenomegali
  • Massive noder eller klynger (dvs. > 10 cm i længste diameter) eller progressiv lymfadenopati
  • Progressiv lymfocytose med en stigning på > 50 % over en 2-måneders periode eller en forventet fordoblingstid på mindre end 6 måneder
  • Autoimmun anæmi eller trombocytopeni, der reagerer dårligt på kortikosteroider
  • Patienter med NHL og med B-celle prolymfocytisk leukæmi skal have en indikation for behandling efter investigators opfattelse
• For andre sygdomme end LPL og CLL, tilstedeværelse af radiografisk målbar lymfadenopati eller ekstranodal lymfoid malignitet (defineret som tilstedeværelsen af ​​>= 1 læsion, der måler >= 2,0 cm i den længste dimension [LD] og >= 1,0 cm i den længste vinkelret dimension [LPD] som vurderet ved computertomografi [CT] eller magnetisk resonansbilleddannelse [MRI]); for LPL vil målbar sygdom blive defineret som serum monoklonalt IgM > 0,5 g/dL eller opfyldelse af mindst 1 af anbefalingerne fra den anden internationale workshop om LPL for at kræve behandling
• Patienter skal have Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus 0-2 og forventet overlevelse > 3 måneder fra studieindskrivning
• Total bilirubin =< institutionel øvre normalgrænse (ULN) (medmindre det skyldes kendt Gilberts syndrom eller kompenseret hæmolyse, der direkte kan tilskrives CLL); patienter med Gilberts syndrom kan tilmeldes, hvis direkte bilirubin =< 1,5 x ULN af det direkte bilirubin; forhøjet indirekte bilirubin på grund af hæmolyse efter transfusion er tilladt
• Aspartataminotransferase (AST) eller alaninaminotransferase (ALT) mindre end 2,5 X institutionel ULN
• Estimeret kreatininclearance (CrCL) ved hjælp af Cockcroft-Gault-ligningen >= 50 ml/min.
• Blodplader >= 50.000/mm^3 uafhængig af transfusionsstøtte, uden aktiv blødning og absolut neutrofiltal >= 1000/mm^3, medmindre det skyldes sygdomsinvolvering i knoglemarven
• Albumin > 2,7 g/dL
• Hæmoglobin > 8 g/dL; patienter kan blive transfunderet for at opnå denne værdi
• Frivilligt skriftligt samtykke skal gives før udførelse af en undersøgelsesrelateret procedure, der ikke er en del af standard medicinsk behandling, med den forståelse, at samtykket kan trækkes tilbage af patienten til enhver tid uden at det berører fremtidig lægebehandling

• Kvindelige patienter, der:

  • Er postmenopausale i mindst 1 år før screeningsbesøget, ELLER
  • Er kirurgisk sterile, ELLER
  • Hvis de er i den fødedygtige alder:
  • Accepter at praktisere 1 yderst effektiv metode og 1 yderligere effektiv (barriere) præventionsmetode på samme tid, fra tidspunktet for underskrivelsen af ​​det informerede samtykke til 4 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet, ELLER
  • Accepter at praktisere ægte afholdenhed, når dette er i overensstemmelse med fagets foretrukne og sædvanlige livsstil; (periodisk abstinens [f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske, post-ovulation metoder] abstinenser, kun sæddræbende midler og amenoré er ikke acceptable præventionsmetoder; kvindelige og mandlige kondomer bør ikke bruges sammen)

• Mandlige patienter, selvom de er kirurgisk steriliserede (dvs. status post-vasektomi), som:

  • Accepter at praktisere effektiv barriereprævention under hele undersøgelsesbehandlingsperioden og indtil 4 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet, ELLER
  • Accepter at praktisere ægte afholdenhed, når dette er i overensstemmelse med fagets foretrukne og sædvanlige livsstil; (periodisk abstinens [f.eks. kalender, ægløsning, symptomtermisk, post-ovulation metoder for den kvindelige partner] abstinenser, kun sæddræbende midler og amenoré er ikke acceptable præventionsmetoder; kvindelige og mandlige kondomer bør ikke bruges sammen)

Ekskluderingskriterier:

• Forudgående terapeutisk intervention med et af følgende:

  • Terapeutiske anticancer-antistoffer (rituximab, obinutuzumab) inden for 4 uger
  • Radio- eller toksin-immunokonjugater inden for 10 uger
  • Hæmmere af PI3K (idelalisib), ibrutinib, BH3-mimetisk venetoclax, lenalidomid og anden målrettet behandling (inklusive forsøgs-BTK-hæmmere og anden forsøgsbehandling) inden for 6 halveringstider
  • Al anden kemoterapi, strålebehandling inden for 3 uger før påbegyndelse af behandlingen
• Intolerance over for ibrutinib
• Utilstrækkelig helbredelse fra bivirkninger relateret til tidligere behandling til grad =< 1 (eksklusive grad 2 alopeci og neuropati)
• Kronisk brug af kortikosteroider ud over prednison 20 mg/dag eller tilsvarende
• Stamcelletransplanterede modtagere må ikke have tegn på aktiv graft-versus-host-sygdom og bør ikke modtage behandling for det
• Kendt involvering af centralnervesystemet
• Brug af fuld dosis, terapeutisk anti-koagulation eller patienter med ukontrolleret koagulopati eller blødningsforstyrrelse
• Behandling med stærke CYP3A-hæmmere eller inducere inden for 14 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet; stærke CYP3A-hæmmere/-inducere er ikke tilladt under undersøgelsen, herunder ernæringspræparater, f.eks. grapefrugtjuice og perikon; patienter må ikke have nogen tidligere anamnese med amiodaron i de 6 måneder forud for den første dosis af pevonedistat
• Patient, der har behov for kronisk behandling med BCRP-hæmmere (cyclosporin, eltrombopag)

• Tidligere malignitetshistorie undtagen:

  • Malignitet behandlet med kurativ hensigt og ingen kendt aktiv sygdom til stede i >= 2 år før påbegyndelse af terapi på nuværende studie
  • Tilstrækkeligt behandlet ikke-melanom hudkræft eller lentigo maligna (melanom in situ) uden tegn på sygdom
  • Tilstrækkeligt behandlet in situ carcinomer (f.eks. cervikal, esophageal osv.) uden tegn på sygdom
  • Asymptomatisk prostatacancer håndteres med watch and wait-strategi
  • Myelodysplastisk syndrom, som er klinisk velkontrolleret og ingen tegn på de cytogenetiske abnormiteter, der er karakteristiske for myelodysplasi på knoglemarven ved screening
• Ukontrolleret immunhæmolyse eller trombocytopeni (positiv direkte antiglobulintest i fravær af hæmolyse eller historie med immunmedierede cytopenier er ikke udelukkelser)
• Anamnese med human immundefektvirus (HIV) infektion
• Kendt hepatitis B overfladeantigen seropositivt eller kendt eller mistænkt aktiv hepatitis C-infektion; Bemærk: Patienter, der har isoleret positivt hepatitis B-kerneantistof (dvs. i omgivelserne med negativt hepatitis B-overfladeantigen og negativt hepatitis B-overfladeantistof), skal have en upåviselig hepatitis B-virusbelastning

• Kendt hjerte-lungesygdom defineret som en af ​​følgende:

  • Ustabil angina
  • Ukontrolleret højt blodtryk (dvs. systolisk blodtryk > 180 mmHg, diastolisk blodtryk > 95 mm Hg)
  • Kongestiv hjertesvigt (New York Heart Association [NYHA] klasse III eller IV)
  • Myokardieinfarkt (MI) inden for 6 måneder før første dosis (patienter, der havde iskæmisk hjertesygdom, såsom (akut brystsyndrom [ACS]), MI og/eller revaskularisering mere end 6 måneder før screening, og som er uden hjertesymptomer, kan indskrive)
  • Kardiomyopati
  • Klinisk signifikant arytmi: 1) Anamnese med polymorf ventrikulær fibrillation eller torsade de pointes, 2) Permanent atrieflimren [en fib], defineret som kontinuerlig fib i >= 6 måneder, 3) Vedvarende fib, defineret som vedvarende en fib, der varer > 7 dage og/eller kræver kardioversion i de 4 uger før screening, 4) grad 3 a fib defineret som symptomatisk og ufuldstændigt kontrolleret medicinsk, eller kontrolleret med anordning (f.eks. pacemaker), eller ablation og 5) Patienter med paroxysmal fib eller < grad (Gr) 3 a fib i en periode på mindst 6 måneder har tilladelse til at tilmelde sig, forudsat at deres frekvens kontrolleres på et stabilt regime
  • Implanterbar cardioverter defibrillator
  • Moderat til svær aorta- og/eller mitralstenose eller anden valvulopati (igangværende)
  • Pulmonal hypertension
  • Forlæng hastighedskorrigeret QT (QTc) interval >= 500 msek. beregnet efter institutionelle retningslinjer
  • Venstre ventrikel ejektionsfraktion (LVEF) < 50 % vurderet ved ekkokardiogram eller radionuklid angiografi
• Kendt moderat til svær kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL), interstitiel lungesygdom og lungefibrose
• Kendt levercirrose eller alvorlig eksisterende leverinsufficiens
• Større operation (der kræver generel anæstesi) inden for 14 dage før den første dosis af forsøgslægemidlet eller en planlagt operation i undersøgelsesperioden
• Kvindelige patienter, der både ammer og ammer eller har en positiv serumgraviditetstest i screeningsperioden eller en positiv uringraviditetstest på dag 1 før første dosis af undersøgelseslægemidlet
• Manglende evne til at sluge og beholde en oral medicin; patienter med klinisk signifikant medicinsk tilstand med malabsorption, inflammatorisk tarmsygdom, kroniske tilstande, der viser sig med diarré, refraktær kvalme, opkastning eller enhver anden tilstand, der vil interferere væsentligt med absorptionen af ​​ibrutinib
• Aktiv ukontrolleret infektion eller alvorlig infektionssygdom (f.eks. svær lungebetændelse, meningitis, septikæmi eller methicillinresistent Staphylococcus aureus-infektion)
• Enhver tilstand, for hvilken deltagelse i undersøgelsen af ​​investigator vurderes at være til skade for patienten med interaktuel sygdom eller psykiatriske/sociale situationer, der ville bringe overholdelse af undersøgelseskravene i fare
• Kvindelige patienter, som har til hensigt at donere æg (æg) i løbet af denne undersøgelse eller 4 måneder efter at have modtaget deres sidste dosis af undersøgelseslægemidler.
• Mandlige patienter, der har til hensigt at donere sæd i løbet af denne undersøgelse eller 4 måneder efter at have modtaget deres sidste dosis af undersøgelseslægemidler.