Pevonedistat och Ibrutinib vid behandling av deltagare med återfall eller refraktär KLL eller non-Hodgkin lymfom

Inklusionskriterier:

• Dosökningskohort:

  • Histologiskt eller flödescytometri bekräftade diagnosen B-KLL/litet lymfocytiskt lymfom (SLL) enligt National Cancer Institute sponsrade Working Group (NCI-WG) riktlinjer från 1996

  • Följande typer av NHL som dokumenterats av medicinska journaler och med histologi baserat på kriterier som fastställts av Världshälsoorganisationen (WHO):

    • Mantelcellslymfom (MCL)
    • Follikulärt lymfom (FL) - grad 1-3a
    • Lymfoplasmacytiskt lymfom (LPL)
    • Marginal zone lymfom (MZL)
    • CLL i Richters transformation
    • B-cell prolymfocytisk leukemi (B-PLL)
    • Diffust stort B-cellslymfom (DLBCL)
• Expansionskohort - histologiskt eller flödescytometri bekräftad diagnos av B-CLL/SLL enligt NCI-WG 1996 riktlinjer; patienter som saknar CD23-uttryck på sina leukemiceller bör undersökas för (och inte ha) antingen t(11;14) eller cyklin D1-överuttryck för att utesluta mantelcellslymfom
• Patienter med MCL genomgick >= 1 kemoimmunterapibaserad regim; patienter med FL och MZL genomgick >= 1 tidigare kemoterapibaserad och/eller immunterapibaserad regim; patienter med DLBCL och CLL i Richters transformation genomgick >= 1 kemoimmunterapibaserad regim och är inte transplantationsberättigade; patienter med KLL, B-PLL och LPL genomgick >= 1 kemoterapibaserad, eller immunterapibaserad eller riktad behandlingsregim (t.ex. PI3K-hämmare [idelalisib], venetoclax, ibrutinib eller ett prövningsmedel, inklusive en BTK-hämmare för undersökning); alla kurer måste ha administrerats i >= 2 cykler, och patienter måste ha haft antingen dokumenterad sjukdomsprogression eller inget svar (stabil sjukdom) på den senaste behandlingsregimen

• Patienter med KLL/SLL uppvisar aktiv sjukdom som uppfyller minst ett av kriterierna i International Workshop on Chronic Lymfocytic Leukemia (IWCLL) 2008 för att kräva behandling:

  • Minst något av följande konstitutionella symtom:

    • Oavsiktlig viktminskning > 10 % under de senaste 6 månaderna före screening
    • Extrem trötthet (oförmögen att arbeta eller utföra vanliga aktiviteter)
    • Feber över 100,5 F i >= 2 veckor utan tecken på infektion
    • Nattliga svettningar utan tecken på infektion
  • Bevis på progressiv märgsvikt som manifesteras genom utveckling av eller försämring av anemi eller trombocytopeni
  • Massiv (dvs > 6 cm under den vänstra kustmarginalen), progressiv eller symptomatisk splenomegali
  • Massiva noder eller kluster (dvs > 10 cm i längsta diameter) eller progressiv lymfadenopati
  • Progressiv lymfocytos med en ökning på > 50 % under en 2-månadersperiod, eller en förväntad fördubblingstid på mindre än 6 månader
  • Autoimmun anemi eller trombocytopeni som svarar dåligt på kortikosteroider
  • Patienter med NHL och med B-cells prolymfocytisk leukemi måste ha indikation för behandling enligt utredarens uppfattning
• För andra sjukdomar än LPL och KLL, förekomst av radiografiskt mätbar lymfadenopati eller extranodal lymfoid malignitet (definierad som närvaron av >= 1 lesion som mäter >= 2,0 cm i den längsta dimensionen [LD] och >= 1,0 cm i den längsta vinkelrät dimension [LPD] bedömd med datortomografi [CT] eller magnetisk resonanstomografi [MRT]); för LPL kommer mätbar sjukdom att definieras som serum monoklonalt IgM > 0,5 g/dL eller uppfylla minst en av rekommendationerna från den andra internationella workshopen om LPL för att kräva behandling
• Patienter måste ha Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus 0-2 och förväntad överlevnad > 3 månader från studieregistreringen
• Totalt bilirubin =< institutionell övre normalgräns (ULN) (såvida det inte beror på känt Gilberts syndrom eller kompenserad hemolys direkt hänförlig till KLL); patienter med Gilberts syndrom kan registreras om direkt bilirubin =< 1,5 x ULN för direkt bilirubin; förhöjt indirekt bilirubin på grund av hemolys efter transfusion är tillåtet
• Aspartataminotransferas (AST) eller alaninaminotransferas (ALT) mindre än 2,5 X institutionell ULN
• Uppskattad kreatininclearance (CrCL) med Cockcroft-Gaults ekvation >= 50 ml/min
• Trombocyter >= 50 000/mm^3 oberoende av transfusionsstöd, utan aktiv blödning och absolut antal neutrofiler >= 1000/mm^3, såvida det inte beror på sjukdomsinblandning i benmärgen
• Albumin > 2,7 g/dL
• Hemoglobin > 8 g/dL; patienter kan få transfusion för att uppnå detta värde
• Frivilligt skriftligt samtycke måste ges före genomförandet av en studierelaterad procedur som inte ingår i standardsjukvård, med förutsättningen att samtycke kan dras tillbaka av patienten när som helst utan att det påverkar framtida medicinsk vård

• Kvinnliga patienter som:

  • Är postmenopausala i minst 1 år före screeningbesöket, ELLER
  • Är kirurgiskt sterila, ELLER
  • Om de är i fertil ålder:
  • Gå med på att praktisera 1 mycket effektiv metod och 1 ytterligare effektiv (barriär) preventivmetod samtidigt, från tidpunkten för undertecknandet av det informerade samtycket till 4 månader efter den sista dosen av studieläkemedlet, ELLER
  • Gå med på att utöva sann abstinens när detta är i linje med ämnets föredragna och vanliga livsstil; (periodisk abstinens [t.ex. kalender, ägglossning, symtotermisk, post-ägglossningsmetoder] abstinens, endast spermiedödande medel och amenorré är inte acceptabla preventivmedel; kvinnliga och manliga kondomer bör inte användas tillsammans)

• Manliga patienter, även om de är kirurgiskt steriliserade (d.v.s. status efter vasektomi), som:

  • Gå med på att använda effektiv barriärpreventivmedel under hela studiens behandlingsperiod och upp till 4 månader efter den sista dosen av studieläkemedlet, ELLER
  • Gå med på att utöva sann abstinens när detta är i linje med ämnets föredragna och vanliga livsstil; (periodisk abstinens [t.ex. kalender, ägglossning, symtotermisk, post-ägglossningsmetoder för den kvinnliga partnern] abstinens, endast spermiedödande medel och amenorré är inte acceptabla preventivmedel; kvinnliga och manliga kondomer bör inte användas tillsammans)

Exklusions kriterier:

• Tidigare terapeutisk intervention med något av följande:

  • Terapeutiska anticancerantikroppar (rituximab, obinutuzumab) inom 4 veckor
  • Radio- eller toxin-immunkonjugat inom 10 veckor
  • Hämmare av PI3K (idelalisib), ibrutinib, BH3-mimetisk venetoclax, lenalidomid och annan målinriktad terapi (inklusive BTK-hämmare och annan undersökningsterapi) inom 6 halveringstider
  • All annan kemoterapi, strålbehandling inom 3 veckor före behandlingsstart
• Intolerans mot ibrutinib
• Otillräcklig återhämtning från biverkningar relaterade till tidigare behandling till grad =< 1 (exklusive grad 2 alopeci och neuropati)
• Kronisk användning av kortikosteroider utöver prednison 20 mg/dag eller motsvarande
• Stamcellstransplanterade får inte ha några tecken på aktiv transplantat-mot-värd-sjukdom och bör inte få behandling för det
• Känd involvering av centrala nervsystemet
• Användning av full dos, terapeutisk antikoagulation eller patienter med okontrollerad koagulopati eller blödningsrubbning
• Behandling med starka CYP3A-hämmare eller inducerare inom 14 dagar före den första dosen av studieläkemedlet; starka CYP3A-hämmare/inducerare är inte tillåtna under studien, inklusive nutraceutiska preparat, t.ex. grapefruktjuice och johannesört; Patienter får inte ha någon tidigare anamnes på amiodaron under de 6 månaderna före den första dosen av pevonedistat
• Patient som behöver kronisk behandling med BCRP-hämmare (ciklosporin, eltrombopag)

• Tidigare malignitet utom:

  • Malignitet behandlad med kurativ avsikt och ingen känd aktiv sjukdom närvarande i >= 2 år innan behandlingsstart i aktuell studie
  • Adekvat behandlad icke-melanom hudcancer eller lentigo maligna (melanom in situ) utan tecken på sjukdom
  • Tillräckligt behandlad in situ-karcinom (t.ex. livmoderhalscancer, matstrupe, etc.) utan tecken på sjukdom
  • Asymtomatisk prostatacancer hanteras med watch and wait strategi
  • Myelodysplastiskt syndrom som är kliniskt väl kontrollerat och inga tecken på cytogenetiska abnormiteter som är karakteristiska för myelodysplasi på benmärgen vid screening
• Okontrollerad immunhemolys eller trombocytopeni (positivt direkt antiglobulintest i frånvaro av hemolys eller anamnes på immunmedierade cytopenier är inte undantag)
• Historik om infektion med humant immunbristvirus (HIV).
• Känd hepatit B ytantigen seropositiv eller känd eller misstänkt aktiv hepatit C Infektion; Obs: Patienter som har isolerat positiv hepatit B-kärnantikropp (d.v.s. i en miljö med negativ hepatit B-ytantigen och negativ hepatit B-ytaantikropp) måste ha en odetekterbar hepatit B-virusmängd

• Känd hjärt- och lungsjukdom definierad som något av följande:

  • Instabil angina
  • Okontrollerat högt blodtryck (dvs systoliskt blodtryck > 180 mmHg, diastoliskt blodtryck > 95 mm Hg)
  • Kongestiv hjärtsvikt (New York Heart Association [NYHA] klass III eller IV)
  • Hjärtinfarkt (MI) inom 6 månader före första dosen (patienter som hade ischemisk hjärtsjukdom såsom (akut bröstsyndrom [ACS]), hjärtinfarkt och/eller revaskularisering mer än 6 månader före screening och som saknar hjärtsymtom kan skriva in)
  • Kardiomyopati
  • Kliniskt signifikant arytmi: 1) Historik med polymorft ventrikelflimmer eller torsade de pointes, 2) Permanent förmaksflimmer [en fib], definierad som kontinuerlig fib i >= 6 månader, 3) persistent fib, definierad som ihållande fib som varar > 7 dagar och/eller kräver elkonvertering under de 4 veckorna före screening, 4) grad 3 en fib definierad som symtomatisk och ofullständigt kontrollerad medicinskt, eller kontrollerad med enhet (t.ex. pacemaker), eller ablation och 5) Patienter med paroxysmal a fib eller < grad (Gr) 3 a fib under en period av minst 6 månader tillåts registreras förutsatt att deras frekvens kontrolleras på en stabil regim
  • Implanterbar cardioverter defibrillator
  • Måttlig till svår aorta- och/eller mitralisstenos eller annan valvulopati (pågår)
  • Pulmonell hypertoni
  • Förläng frekvenskorrigerat QT (QTc)-intervall >= 500 msek. beräknas enligt institutionella riktlinjer
  • Vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) < 50 % bedömd med ekokardiogram eller radionuklidangiografi
• Känd måttlig till svår kronisk obstruktiv lungsjukdom (KOL), interstitiell lungsjukdom och lungfibros
• Känd levercirros eller allvarlig redan existerande leverfunktionsnedsättning
• Större operation (som kräver generell anestesi) inom 14 dagar före den första dosen av studieläkemedlet eller en planerad operation under studieperioden
• Kvinnliga patienter som både ammar och ammar eller har ett positivt serumgraviditetstest under screeningsperioden eller ett positivt uringraviditetstest dag 1 före första dosen av studieläkemedlet
• Oförmåga att svälja och behålla en oral medicin; patienter med kliniskt signifikant medicinskt tillstånd av malabsorption, inflammatorisk tarmsjukdom, kroniska tillstånd som visar sig med diarré, refraktärt illamående, kräkningar eller något annat tillstånd som avsevärt kommer att störa absorptionen av ibrutinib
• Aktiv okontrollerad infektion eller allvarlig infektionssjukdom (t.ex. svår lunginflammation, meningit, septikemi eller meticillinresistent Staphylococcus aureus-infektion)
• Varje tillstånd för vilket deltagande i studien av utredaren bedöms vara skadligt för patienten med interaktuell sjukdom eller psykiatriska/sociala situationer som skulle äventyra efterlevnaden av studiekraven
• Kvinnliga patienter som har för avsikt att donera ägg (ägg) under studiens gång eller 4 månader efter att de fått sin sista dos av studieläkemedlet.
• Manliga patienter som har för avsikt att donera spermier under studiens gång eller 4 månader efter att de fått sin sista dos av studieläkemedlet.