Pevonedistat og Ibrutinib i behandling av deltakere med residiverende eller refraktær CLL eller non-Hodgkin lymfom

Inklusjonskriterier:

• Doseeskaleringskohort:

  • Histologisk eller flowcytometri bekreftet diagnosen B-CLL/små lymfatiske lymfomer (SLL) i henhold til National Cancer Institute sponset Working Group (NCI-WG) retningslinjer fra 1996

  • Følgende typer NHL som er dokumentert av medisinske journaler og med histologi basert på kriterier fastsatt av Verdens helseorganisasjon (WHO):

    • Mantelcellelymfom (MCL)
    • Follikulært lymfom (FL) - grad 1-3a
    • Lymfoplasmacytisk lymfom (LPL)
    • Marginal sone lymfom (MZL)
    • CLL i Richters transformasjon
    • B-celle prolymfocytisk leukemi (B-PLL)
    • Diffust storcellet B-celle lymfom (DLBCL)
• Ekspansjonskohort - histologisk eller flowcytometri bekreftet diagnose av B-CLL/SLL i henhold til NCI-WG 1996 retningslinjer; Pasienter som mangler CD23-ekspresjon på leukemicellene bør undersøkes for (og ikke ha) enten t(11;14) eller cyclin D1-overekspresjon, for å utelukke mantelcellelymfom
• Pasienter med MCL gjennomgikk >= 1 kjemoimmunterapibasert regime; pasienter med FL og MZL gjennomgikk >= 1 tidligere kjemoterapibasert og/eller immunterapibasert regime; pasienter med DLBCL og CLL i Richters transformasjon gjennomgikk >= 1 kjemoimmunoterapi-basert regime og er ikke transplantasjonskvalifisert; pasienter med CLL, B-PLL og LPL gjennomgikk >= 1 kjemoterapibasert, eller immunterapibasert eller målrettet behandlingsregime (f.eks. PI3K-hemmere [idelalisib], venetoclax, ibrutinib eller et undersøkelsesmiddel, inkludert en BTK-hemmer for undersøkelse); alle kurer må ha blitt administrert i >= 2 sykluser, og pasienter må ha hatt enten dokumentert sykdomsprogresjon eller ingen respons (stabil sykdom) på det siste behandlingsregimet

• Pasienter med CLL/SLL viser aktiv sykdom som oppfyller minst 1 av kriteriene i International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia (IWCLL) 2008 for behandlingsbehov:

  • Et minimum av ett av følgende konstitusjonelle symptomer:

    • Utilsiktet vekttap > 10 % i løpet av de siste 6 månedene før screening
    • Ekstrem tretthet (ikke i stand til å jobbe eller utføre vanlige aktiviteter)
    • Feber over 100,5 F i >= 2 uker uten tegn på infeksjon
    • Nattesvette uten tegn på infeksjon
  • Bevis på progressiv margsvikt som manifestert ved utvikling av eller forverring av anemi eller trombocytopeni
  • Massiv (dvs. > 6 cm under venstre kystmargin), progressiv eller symptomatisk splenomegali
  • Massive noder eller klynger (dvs. > 10 cm i lengste diameter) eller progressiv lymfadenopati
  • Progressiv lymfocytose med en økning på > 50 % over en 2-måneders periode, eller en forventet doblingstid på mindre enn 6 måneder
  • Autoimmun anemi eller trombocytopeni som reagerer dårlig på kortikosteroider
  • Pasienter med NHL og med B-celle prolymfocytisk leukemi må ha indikasjon for behandling etter utrederens oppfatning
• For andre sykdommer enn LPL og KLL, tilstedeværelse av radiografisk målbar lymfadenopati eller ekstranodal lymfoid malignitet (definert som tilstedeværelsen av >= 1 lesjon som måler >= 2,0 cm i den lengste dimensjonen [LD] og >= 1,0 cm i den lengste dimensjonen perpendikulær dimensjon [LPD] vurdert ved datatomografi [CT] eller magnetisk resonanstomografi [MRI]); for LPL vil målbar sykdom være definert som serum monoklonalt IgM > 0,5 g/dL eller oppfyller minst 1 av anbefalingene fra Second International Workshop on LPL for behandlingsbehov
• Pasienter må ha Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestasjonsstatus 0-2 og forventet overlevelse > 3 måneder fra studieregistrering
• Total bilirubin =< institusjonell øvre normalgrense (ULN) (med mindre på grunn av kjent Gilberts syndrom eller kompensert hemolyse som direkte kan tilskrives KLL); pasienter med Gilberts syndrom kan registreres dersom direkte bilirubin =< 1,5 x ULN av direkte bilirubin; forhøyet indirekte bilirubin på grunn av hemolyse etter transfusjon er tillatt
• Aspartataminotransferase (AST) eller alaninaminotransferase (ALT) mindre enn 2,5 X institusjonell ULN
• Estimert kreatininclearance (CrCL) ved å bruke Cockcroft-Gault-ligningen >= 50 ml/min.
• Blodplater >= 50 000/mm^3 uavhengig av transfusjonsstøtte, uten aktiv blødning og absolutt nøytrofiltall >= 1000/mm^3, med mindre det skyldes sykdomsinvolvering i benmargen
• Albumin > 2,7 g/dL
• Hemoglobin > 8 g/dL; pasienter kan bli transfusert for å oppnå denne verdien
• Frivillig skriftlig samtykke må gis før gjennomføring av en studierelatert prosedyre som ikke er en del av standard medisinsk behandling, med den forståelse at samtykke kan trekkes tilbake av pasienten når som helst uten at det påvirker fremtidig medisinsk behandling

• Kvinnelige pasienter som:

  • Er postmenopausale i minst 1 år før screeningbesøket, ELLER
  • Er kirurgisk sterile, ELLER
  • Hvis de er i fertil alder:
  • Godta å praktisere 1 svært effektiv metode og 1 ekstra effektiv (barriere) prevensjonsmetode samtidig, fra tidspunktet for undertegning av informert samtykke til 4 måneder etter siste dose av studiemedikamentet, ELLER
  • Godta å praktisere ekte avholdenhet, når dette er i tråd med fagets foretrukne og vanlige livsstil; (periodisk avholdenhet [f.eks. kalender, eggløsning, symptotermiske, etter eggløsningsmetoder] abstinenser, kun sæddrepende midler og amenoré er ikke akseptable prevensjonsmetoder; kvinnelige og mannlige kondomer bør ikke brukes sammen)

• Mannlige pasienter, selv om de er kirurgisk sterilisert (dvs. status post-vasektomi), som:

  • Godta å praktisere effektiv barriereprevensjon under hele studiebehandlingsperioden og gjennom 4 måneder etter siste dose av studiemedikamentet, ELLER
  • Godta å praktisere ekte avholdenhet, når dette er i tråd med fagets foretrukne og vanlige livsstil; (periodisk avholdenhet [f.eks. kalender, eggløsning, symptomtermisk, etter eggløsningsmetoder for den kvinnelige partneren] abstinenser, kun sæddrepende midler og amenoré er ikke akseptable prevensjonsmetoder; kvinnelige og mannlige kondomer bør ikke brukes sammen)

Ekskluderingskriterier:

• Tidligere terapeutisk intervensjon med noen av følgende:

  • Terapeutiske antikreftantistoffer (rituximab, obinutuzumab) innen 4 uker
  • Radio- eller toksin-immunkonjugater innen 10 uker
  • Hemmere av PI3K (idelalisib), ibrutinib, BH3-mimetisk venetoklaks, lenalidomid og annen målrettet terapi (inkludert BTK-hemmere og annen undersøkelsesbehandling) innen 6 halveringstider
  • All annen kjemoterapi, strålebehandling innen 3 uker før behandlingsstart
• Intoleranse av ibrutinib
• Utilstrekkelig utvinning fra bivirkninger relatert til tidligere behandling til grad =< 1 (unntatt grad 2 alopecia og nevropati)
• Kronisk bruk av kortikosteroider i overkant av prednison 20 mg/dag eller tilsvarende
• Stamcelletransplanterte må ikke ha bevis for aktiv graft-versus-host-sykdom og bør ikke motta behandling for det
• Kjent involvering av sentralnervesystemet
• Bruk av full dose, terapeutisk antikoagulasjon eller pasienter med ukontrollert koagulopati eller blødningsforstyrrelse
• Behandling med sterke CYP3A-hemmere eller -induktorer innen 14 dager før første dose av studiemedikamentet; sterke CYP3A-hemmere/-induktorer er ikke tillatt under studien, inkludert næringspreparater, f.eks. grapefruktjuice og johannesurt; Pasienter må ikke ha noen tidligere historie med amiodaron i de 6 månedene før den første dosen av pevonedistat
• Pasient som trenger kronisk behandling med BCRP-hemmere (ciklosporin, eltrombopag)

• Tidligere malignitet unntatt:

  • Malignitet behandlet med kurativ hensikt og ingen kjent aktiv sykdom tilstede i >= 2 år før oppstart av behandling på gjeldende studie
  • Tilstrekkelig behandlet ikke-melanom hudkreft eller lentigo maligna (melanom in situ) uten tegn på sykdom
  • Tilstrekkelig behandlet in situ karsinomer (f.eks. cervical, esophageal, etc.) uten tegn på sykdom
  • Asymptomatisk prostatakreft behandlet med se og vente-strategi
  • Myelodysplastisk syndrom som er klinisk godt kontrollert og ingen tegn på cytogenetiske abnormiteter som er karakteristiske for myelodysplasi på benmargen ved screening
• Ukontrollert immun hemolyse eller trombocytopeni (positiv direkte antiglobulintest i fravær av hemolyse eller historie med immunmedierte cytopenier er ikke utelukkelser)
• Anamnese med infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV).
• Kjent hepatitt B overflateantigen seropositivt eller kjent eller mistenkt aktiv hepatitt C Infeksjon; Merk: Pasienter som har isolert positivt hepatitt B-kjerneantistoff (dvs. i setting av negativt hepatitt B-overflateantigen og negativt hepatitt B-overflateantistoff) må ha en upåviselig hepatitt B-viral belastning

• Kjent hjerte- og lungesykdom definert som en av følgende:

  • Ustabil angina
  • Ukontrollert høyt blodtrykk (dvs. systolisk blodtrykk > 180 mmHg, diastolisk blodtrykk > 95 mm Hg)
  • Kongestiv hjertesvikt (New York Heart Association [NYHA] klasse III eller IV)
  • Hjerteinfarkt (MI) innen 6 måneder før første dose (pasienter som hadde iskemisk hjertesykdom som (akutt brystsyndrom [ACS]), MI og/eller revaskularisering mer enn 6 måneder før screening og som er uten hjertesymptomer kan registrere)
  • Kardiomyopati
  • Klinisk signifikant arytmi: 1) Anamnese med polymorf ventrikkelflimmer eller torsade de pointes, 2) Permanent atrieflimmer [a fib], definert som kontinuerlig fib i >= 6 måneder, 3) persisterende fib, definert som vedvarende fib som varer > 7 dager og/eller krever kardioversjon i løpet av de 4 ukene før screening, 4) grad 3 a fib definert som symptomatisk og ufullstendig kontrollert medisinsk, eller kontrollert med enhet (f.eks. pacemaker), eller ablasjon og 5) Pasienter med paroksysmal fib eller < grad (Gr) 3 a fib i en periode på minst 6 måneder har tillatelse til å registrere seg forutsatt at frekvensen deres kontrolleres på et stabilt regime
  • Implanterbar cardioverter defibrillator
  • Moderat til alvorlig aorta- og/eller mitralstenose eller annen valvulopati (pågående)
  • Pulmonal hypertensjon
  • Forleng frekvenskorrigert QT (QTc)-intervall >= 500 msek. beregnet etter institusjonelle retningslinjer
  • Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) < 50 % vurdert ved ekkokardiogram eller radionuklid angiografi
• Kjent moderat til alvorlig kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS), interstitiell lungesykdom og lungefibrose
• Kjent levercirrhose eller alvorlig eksisterende nedsatt leverfunksjon
• Større operasjon (som krever generell anestesi) innen 14 dager før den første dosen av studiemedikamentet eller en planlagt operasjon i løpet av studieperioden
• Kvinnelige pasienter som både ammer og ammer eller har en positiv serumgraviditetstest i løpet av screeningsperioden eller en positiv uringraviditetstest på dag 1 før første dose av studiemedikamentet
• Manglende evne til å svelge og beholde en oral medisin; pasienter med klinisk signifikant medisinsk tilstand av malabsorpsjon, inflammatorisk tarmsykdom, kroniske tilstander som manifesterer seg med diaré, refraktær kvalme, oppkast eller enhver annen tilstand som vil forstyrre absorpsjonen av ibrutinib betydelig.
• Aktiv ukontrollert infeksjon eller alvorlig infeksjonssykdom (f.eks. alvorlig lungebetennelse, meningitt, septikemi eller meticillinresistent Staphylococcus aureus-infeksjon)
• Enhver tilstand der deltakelse i studien av etterforskeren vurderes å være skadelig for pasienten med interaktuelle sykdommer eller psykiatriske/sosiale situasjoner som ville sette overholdelse av studiekravene i fare
• Kvinnelige pasienter som har til hensikt å donere egg (egg) i løpet av denne studien eller 4 måneder etter å ha mottatt sin siste dose av studiemedikament(er)
• Mannlige pasienter som har til hensikt å donere sæd i løpet av denne studien eller 4 måneder etter å ha mottatt sin siste dose av studiemedikament(er)