Pevonedistat i Ibrutynib w leczeniu uczestników z nawrotową lub oporną na leczenie CLL lub chłoniakiem nieziarniczym

Kryteria przyjęcia:

• Kohorta zwiększająca dawkę:

  • Potwierdzone histologicznie lub metodą cytometrii przepływowej rozpoznanie B-CLL/chłoniaka z małych limfocytów (SLL) zgodnie z wytycznymi Grupy Roboczej sponsorowanej przez National Cancer Institute (NCI-WG) z 1996 r.

  • Następujące typy NHL udokumentowane w dokumentacji medycznej i z histologią opartą na kryteriach ustalonych przez Światową Organizację Zdrowia (WHO):

    • Chłoniak z komórek płaszcza (MCL)
    • Chłoniak grudkowy (FL) - stopnie 1-3a
    • Chłoniak limfoplazmocytowy (LPL)
    • Chłoniak strefy brzeżnej (MZL)
    • CLL w transformacji Richtera
    • Białaczka prolimfocytowa z komórek B (B-PLL)
    • Rozlany chłoniak z dużych komórek B (DLBCL)
• Kohorta ekspansyjna - rozpoznanie B-CLL/SLL potwierdzone histologicznie lub metodą cytometrii przepływowej zgodnie z wytycznymi NCI-WG 1996; pacjentów z brakiem ekspresji CD23 na komórkach białaczkowych należy zbadać (i stwierdzić, że NIE mają) nadekspresji t(11;14) lub cykliny D1, aby wykluczyć chłoniaka z komórek płaszcza
• Pacjenci z MCL przeszli >= 1 schemat oparty na chemioimmunoterapii; pacjenci z FL i MZL przeszli >= 1 wcześniej schemat oparty na chemioterapii i/lub immunoterapii; pacjenci z DLBCL i CLL w transformacji Richtera przeszli >= 1 schemat oparty na chemioimmunoterapii i nie kwalifikują się do przeszczepu; pacjenci z PBL, B-PLL i LPL przeszli >= 1 schemat chemioterapii, immunoterapii lub terapii celowanej (np. inhibitory PI3K [idelalizyb], wenetoklaks, ibrutynib lub badany lek, w tym badany inhibitor BTK); wszystkie schematy leczenia musiały być stosowane przez >= 2 cykle, a pacjenci musieli mieć udokumentowaną progresję choroby lub brak odpowiedzi (choroba stabilna) na ostatni schemat leczenia

• Pacjenci z PBL/SLL wykazują aktywną chorobę, która spełnia co najmniej 1 z kryteriów International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia (IWCLL) 2008 wymagających leczenia:

  • Co najmniej jeden z następujących objawów ogólnoustrojowych:

    • Niezamierzona utrata masy ciała > 10% w ciągu ostatnich 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym
    • Ekstremalne zmęczenie (niezdolność do pracy lub wykonywania zwykłych czynności)
    • Gorączka powyżej 100,5 F przez >= 2 tygodnie bez oznak infekcji
    • Nocne poty bez oznak infekcji
  • Dowody na postępującą niewydolność szpiku objawiającą się rozwojem lub pogorszeniem niedokrwistości lub małopłytkowości
  • Masywna (tj. > 6 cm poniżej lewego brzegu żebrowego), postępująca lub objawowa splenomegalia
  • Masywne węzły lub skupiska (tj. > 10 cm w najdłuższej średnicy) lub postępująca limfadenopatia
  • Postępująca limfocytoza ze wzrostem > 50% w okresie 2 miesięcy lub przewidywanym czasem podwojenia mniej niż 6 miesięcy
  • Niedokrwistość autoimmunologiczna lub trombocytopenia słabo reagująca na kortykosteroidy
  • Pacjenci z NHL i białaczką prolimfocytową B-komórkową muszą mieć w opinii badacza wskazania do leczenia
• W przypadku chorób innych niż LPL i CLL obecność mierzalnej radiologicznie limfadenopatii lub pozawęzłowego nowotworu układu chłonnego (zdefiniowanego jako obecność >= 1 zmiany o długości >= 2,0 cm w najdłuższym wymiarze [LD] i >= 1,0 cm w najdłuższym wymiar prostopadły [LPD] oceniany za pomocą tomografii komputerowej [CT] lub rezonansu magnetycznego [MRI]); w przypadku LPL mierzalna choroba zostanie zdefiniowana jako monoklonalne IgM w surowicy > 0,5 g/dL lub spełnienie co najmniej 1 zaleceń z Drugich Międzynarodowych Warsztatów na temat LPL dla wymagających leczenia
• Pacjenci muszą mieć stan sprawności 0-2 Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) i przewidywane przeżycie > 3 miesiące od włączenia do badania
• bilirubina całkowita =< górna granica normy (GGN) w danej placówce (chyba że jest to spowodowane znanym zespołem Gilberta lub wyrównaną hemolizą bezpośrednio związaną z PBL); pacjenci z zespołem Gilberta mogą zostać włączeni, jeśli bilirubina bezpośrednia =< 1,5 x GGN bilirubiny bezpośredniej; dopuszczalna jest podwyższona bilirubina pośrednia spowodowana hemolizą potransfuzyjną
• Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) lub aminotransferaza alaninowa (ALT) poniżej 2,5 x ULN w placówce
• Szacunkowy klirens kreatyniny (CrCL) za pomocą równania Cockcrofta-Gaulta >= 50 ml/min
• Płytki >= 50 000/mm^3 niezależnie od wspomagania transfuzji, bez aktywnego krwawienia i bezwzględna liczba neutrofili >= 1000/mm^3, chyba że jest to spowodowane zajęciem szpiku kostnego przez chorobę
• Albumina > 2,7 g/dl
• Hemoglobina > 8 g/dl; pacjentów można przetoczyć, aby osiągnąć tę wartość
• Dobrowolna pisemna zgoda musi być wyrażona przed wykonaniem jakiejkolwiek procedury związanej z badaniem, która nie jest częścią standardowej opieki medycznej, z zastrzeżeniem, że zgoda może zostać wycofana przez pacjenta w dowolnym momencie bez uszczerbku dla przyszłej opieki medycznej

• Pacjentki, które:

  • są po menopauzie przez co najmniej 1 rok przed wizytą przesiewową, LUB
  • Są chirurgicznie sterylne, LUB
  • Jeśli są w wieku rozrodczym:
  • Wyrazić zgodę na jednoczesne stosowanie 1 wysoce skutecznej metody i 1 dodatkowej skutecznej (barierowej) metody antykoncepcji od momentu podpisania świadomej zgody przez 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku, LUB
  • Zgódź się na praktykowanie prawdziwej abstynencji, jeśli jest to zgodne z preferowanym i zwykłym stylem życia podmiotu; (okresowa abstynencja [np. kalendarzowa, owulacyjna, objawowo-termiczna, metody poowulacyjne] odstawienie, wyłącznie środki plemnikobójcze i brak miesiączki w okresie laktacji nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji; prezerwatyw damskich i męskich nie należy stosować razem)

• Pacjenci płci męskiej, nawet po sterylizacji chirurgicznej (tj. stan po wazektomii), którzy:

  • Zgodzić się na stosowanie skutecznej antykoncepcji mechanicznej przez cały okres leczenia badanym lekiem i przez 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku LUB
  • Zgódź się na praktykowanie prawdziwej abstynencji, jeśli jest to zgodne z preferowanym i zwykłym stylem życia podmiotu; (okresowa abstynencja [np. kalendarzowa, owulacyjna, objawowo-termiczna, metody poowulacyjne u partnerki] odstawienie, wyłącznie środki plemnikobójcze i brak miesiączki w okresie laktacji nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji; prezerwatyw damskich i męskich nie należy stosować razem)

Kryteria wyłączenia:

• Wcześniejsza interwencja terapeutyczna z którymkolwiek z poniższych:

  • Terapeutyczne przeciwciała przeciwnowotworowe (rytuksymab, obinutuzumab) w ciągu 4 tygodni
  • Radio- lub toksyny-immunokoniugaty w ciągu 10 tygodni
  • Inhibitory PI3K (idelalizyb), ibrutynib, wenetoklaks naśladujący BH3, lenalidomid i inne leki celowane (w tym badane inhibitory BTK i inne badane leki) w ciągu 6 okresów półtrwania
  • Wszystkie inne chemioterapia, radioterapia w ciągu 3 tygodni przed rozpoczęciem terapii
• Nietolerancja ibrutynibu
• Niewystarczający powrót do zdrowia po zdarzeniach niepożądanych związanych z wcześniejszą terapią do stopnia =< 1 (z wyłączeniem łysienia i neuropatii stopnia 2)
• Przewlekłe stosowanie kortykosteroidów w dawce przekraczającej 20 mg prednizonu na dobę lub jego odpowiednika
• Biorcy komórek macierzystych nie mogą mieć dowodów na aktywną chorobę przeszczep przeciwko gospodarzowi i nie powinni być poddawani leczeniu z tego powodu
• Znane zajęcie ośrodkowego układu nerwowego
• Stosowanie pełnej dawki, terapeutycznych leków przeciwzakrzepowych lub pacjentów z niekontrolowaną koagulopatią lub skazą krwotoczną
• Leczenie silnymi inhibitorami lub induktorami CYP3A w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku; podczas badania niedozwolone są silne inhibitory/induktory CYP3A, w tym preparaty nutraceutyczne, np. sok grejpfrutowy i ziele dziurawca; pacjenci nie mogą w przeszłości przyjmować amiodaronu w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki pevonedistatu
• Pacjent wymagający przewlekłego leczenia inhibitorami BCRP (cyklosporyna, eltrombopag)

• Historia wcześniejszego nowotworu złośliwego, z wyjątkiem:

  • Nowotwór złośliwy leczony z zamiarem wyleczenia i bez znanej aktywnej choroby obecnej przez >= 2 lata przed rozpoczęciem leczenia w bieżącym badaniu
  • Odpowiednio leczony nieczerniakowy rak skóry lub lentigo maligna (czerniak in situ) bez objawów choroby
  • Odpowiednio leczone raki in situ (np. szyjki macicy, przełyku itp.) bez objawów choroby
  • Bezobjawowy rak prostaty zarządzany za pomocą strategii „obserwuj i czekaj”.
  • Zespół mielodysplastyczny, który jest dobrze kontrolowany klinicznie i nie ma dowodów na nieprawidłowości cytogenetyczne charakterystyczne dla mielodysplazji w szpiku kostnym podczas badania przesiewowego
• Niekontrolowana hemoliza immunologiczna lub małopłytkowość (dodatni bezpośredni test antyglobulinowy przy braku hemolizy lub cytopenii o podłożu immunologicznym w wywiadzie nie jest wykluczeniem)
• Historia zakażenia ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV).
• Znany seropozytywny antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B lub znany lub podejrzewany aktywny wirus zapalenia wątroby typu C Zakażenie; Uwaga: Pacjenci, u których wyizolowano dodatnie przeciwciała przeciw rdzeniowemu wirusowi zapalenia wątroby typu B (tj. przy ujemnym wyniku na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B i ujemnych przeciwciał przeciw powierzchniowemu wirusowi zapalenia wątroby typu B), muszą mieć niewykrywalne miano wirusa zapalenia wątroby typu B

• Znana choroba krążeniowo-oddechowa zdefiniowana jako jedno z poniższych:

  • Niestabilna dławica piersiowa
  • Niekontrolowane wysokie ciśnienie krwi (tj. skurczowe ciśnienie krwi > 180 mmHg, rozkurczowe ciśnienie krwi > 95 mm Hg)
  • Zastoinowa niewydolność serca (klasa III lub IV według New York Heart Association [NYHA])
  • Zawał mięśnia sercowego (MI) w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki (pacjenci z chorobą niedokrwienną serca, taką jak (zespół ostrej klatki piersiowej [ACS]), zawał mięśnia sercowego i (lub) rewaskularyzacja trwającą dłużej niż 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym, u których nie występują objawy ze strony serca, mogą zapisać)
  • Kardiomiopatia
  • Klinicznie istotne zaburzenia rytmu: 1) wielopostaciowe migotanie komór lub torsade de pointes w wywiadzie, 2) utrwalone migotanie przedsionków [fib], zdefiniowane jako ciągłe migotanie przez >= 6 miesięcy, 3) trwałe migotanie, zdefiniowane jako utrzymujące się migotanie trwające >= 6 miesięcy. 7 dni i/lub wymagające kardiowersji w ciągu 4 tygodni przed badaniem przesiewowym, 4) fib stopnia 3 określone jako objawowe i nie w pełni kontrolowane medycznie lub kontrolowane urządzeniem (np. stymulator) lub ablacja oraz 5) Pacjenci z fib napadowym lub migotaniem fib < stopnia (Gr) 3 przez okres co najmniej 6 miesięcy mogą zostać włączeni pod warunkiem, że ich częstość jest kontrolowana za pomocą stabilnego schematu
  • Wszczepialny kardiowerter-defibrylator
  • Umiarkowane do ciężkiego zwężenie zastawki aortalnej i/lub mitralnej lub inne wady zastawkowe (w toku)
  • Nadciśnienie płucne
  • Wydłużenie odstępu QT (QTc) skorygowanego o częstość >= 500 ms. obliczane zgodnie z wytycznymi instytucjonalnymi
  • Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) < 50% oceniana za pomocą echokardiogramu lub angiografii radioizotopowej
• Znana przewlekła obturacyjna choroba płuc (POChP) o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, śródmiąższowa choroba płuc i zwłóknienie płuc
• Rozpoznana marskość wątroby lub istniejące wcześniej ciężkie zaburzenia czynności wątroby
• Poważna operacja (wymagająca znieczulenia ogólnego) w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku lub planowana operacja w okresie badania
• Pacjentki karmiące piersią i karmiące piersią lub z dodatnim wynikiem testu ciążowego z surowicy podczas okresu przesiewowego lub dodatnim wynikiem testu ciążowego z moczu w dniu 1. przed podaniem pierwszej dawki badanego leku
• Niemożność połknięcia i zatrzymania leku doustnego; pacjenci z klinicznie istotnym stanem chorobowym polegającym na złym wchłanianiu, nieswoistym zapaleniu jelit, stanach przewlekłych objawiających się biegunką, opornymi na leczenie nudnościami, wymiotami lub jakimkolwiek innym stanem, który znacząco zakłóca wchłanianie ibrutynibu
• Aktywna niekontrolowana infekcja lub ciężka choroba infekcyjna (np. ciężkie zapalenie płuc, zapalenie opon mózgowych, posocznica lub infekcja Staphylococcus aureus oporna na metycylinę)
• Każdy stan, w przypadku którego badacz ocenia udział w badaniu jako szkodliwy dla pacjenta ze współistniejącą chorobą lub sytuacją psychiatryczną/społeczną, która mogłaby zagrozić zgodności z wymaganiami badania
• Pacjentki, które zamierzają być dawcami komórek jajowych (komórki jajowe) w trakcie tego badania lub 4 miesiące po otrzymaniu ostatniej dawki badanego leku (leków)
• Pacjenci płci męskiej, którzy zamierzają oddać nasienie w trakcie tego badania lub 4 miesiące po otrzymaniu ostatniej dawki badanego leku (leków)