Pevonedistat e ibrutinib en el tratamiento de participantes con LLC en recaída o resistente al tratamiento o con linfoma no Hodgkin

Criterios de inclusión:

• Cohorte de escalada de dosis:

  • Histológicamente o mediante citometría de flujo se confirmó el diagnóstico de B-CLL/linfoma linfocítico pequeño (SLL) de acuerdo con las pautas de 1996 del Grupo de Trabajo patrocinado por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI-WG)

  • Los siguientes tipos de LNH documentados por registros médicos y con histología basada en los criterios establecidos por la Organización Mundial de la Salud (OMS):

    • Linfoma de células del manto (LCM)
    • Linfoma folicular (FL) - grados 1-3a
    • Linfoma linfoplasmacítico (LPL)
    • Linfoma de la zona marginal (MZL)
    • LLC en la transformación de Richter
    • Leucemia prolinfocítica de células B (B-PLL)
    • Linfoma difuso de células B grandes (DLBCL)
• Cohorte de expansión: diagnóstico confirmado histológicamente o por citometría de flujo de B-CLL/SLL de acuerdo con las pautas del NCI-WG de 1996; los pacientes que carecen de expresión de CD23 en sus células leucémicas deben ser examinados para detectar (y NO tener) sobreexpresión de t(11;14) o ciclina D1, para descartar linfoma de células del manto
• Los pacientes con LCM se sometieron a >= 1 régimen basado en quimioinmunoterapia; los pacientes con FL y MZL se sometieron a >= 1 régimen previo basado en quimioterapia y/o inmunoterapia; los pacientes con DLBCL y CLL en la transformación de Richter se sometieron a >= 1 régimen basado en quimioinmunoterapia y no son elegibles para trasplante; los pacientes con CLL, B-PLL y LPL se sometieron a >= 1 régimen de terapia basada en quimioterapia, basada en inmunoterapia o dirigida (p. ej., inhibidores de PI3K [idelalisib], venetoclax, ibrutinib o un agente en investigación, incluido un inhibidor de BTK en investigación); todos los regímenes deben haber sido administrados durante >= 2 ciclos, y los pacientes deben haber tenido progresión documentada de la enfermedad o no haber respondido (enfermedad estable) al régimen de tratamiento más reciente

• Los pacientes con CLL/SLL demuestran que la enfermedad activa cumple al menos 1 de los criterios del International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia (IWCLL) de 2008 para requerir tratamiento:

  • Un mínimo de cualquiera de los siguientes síntomas constitucionales:

    • Pérdida de peso involuntaria > 10 % en los 6 meses previos a la selección
    • Fatiga extrema (incapaz de trabajar o realizar actividades habituales)
    • Fiebre de más de 100.5 F por >= 2 semanas sin evidencia de infección
    • Sudores nocturnos sin evidencia de infección.
  • Evidencia de insuficiencia medular progresiva manifestada por el desarrollo o empeoramiento de anemia o trombocitopenia
  • Esplenomegalia masiva (es decir, > 6 cm por debajo del margen costal izquierdo), progresiva o sintomática
  • Nódulos o racimos masivos (es decir, > 10 cm en el diámetro más largo) o linfadenopatía progresiva
  • Linfocitosis progresiva con un aumento de > 50% durante un período de 2 meses, o un tiempo de duplicación anticipado de menos de 6 meses
  • Anemia autoinmune o trombocitopenia que responde mal a los corticosteroides
  • Los pacientes con LNH y con leucemia prolinfocítica de células B deben tener una indicación de tratamiento a juicio del investigador
• Para enfermedades distintas de LPL y CLL, presencia de linfadenopatía medible radiográficamente o neoplasia linfoide extraganglionar (definida como la presencia de >= 1 lesión que mide >= 2,0 cm en la dimensión más larga [LD] y >= 1,0 cm en la más larga). dimensión perpendicular [LPD] evaluada mediante tomografía computarizada [CT] o resonancia magnética [MRI]); para LPL, la enfermedad medible se definirá como IgM monoclonal en suero > 0,5 g/dL o cumplir al menos una de las recomendaciones del Segundo Taller Internacional sobre LPL para requerir tratamiento
• Los pacientes deben tener un estado funcional de 0 a 2 del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) y una supervivencia esperada > 3 meses desde la inscripción en el estudio
• Bilirrubina total = < límite superior institucional de la normalidad (ULN) (a menos que se deba a un síndrome de Gilbert conocido o hemólisis compensada directamente atribuible a CLL); los pacientes con síndrome de Gilbert pueden inscribirse si la bilirrubina directa = < 1,5 x LSN de la bilirrubina directa; Se permite la bilirrubina indirecta elevada debido a la hemólisis posterior a la transfusión.
• Aspartato aminotransferasa (AST) o alanina aminotransferasa (ALT) menos de 2,5 X LSN institucional
• Aclaramiento de creatinina estimado (CrCL) utilizando la ecuación de Cockcroft-Gault >= 50 ml/min
• Plaquetas >= 50 000/mm^3 independientemente del apoyo transfusional, sin sangrado activo y recuento absoluto de neutrófilos >= 1000/mm^3, a menos que se deba a compromiso de la enfermedad en la médula ósea
• Albúmina > 2,7 g/dL
• Hemoglobina > 8 g/dL; los pacientes pueden ser transfundidos para lograr este valor
• Se debe dar el consentimiento voluntario por escrito antes de realizar cualquier procedimiento relacionado con el estudio que no forme parte de la atención médica estándar, en el entendimiento de que el paciente puede retirar el consentimiento en cualquier momento sin perjuicio de la atención médica futura.

• Pacientes mujeres que:

  • Son posmenopáusicas durante al menos 1 año antes de la visita de selección, O
  • Son estériles quirúrgicamente, O
  • Si están en edad fértil:
  • Aceptar practicar 1 método anticonceptivo altamente eficaz y 1 método anticonceptivo adicional eficaz (barrera) al mismo tiempo, desde el momento de la firma del consentimiento informado hasta 4 meses después de la última dosis del fármaco del estudio, O
  • Aceptar la práctica de la verdadera abstinencia, cuando ésta esté en consonancia con el estilo de vida preferido y habitual del sujeto; (La abstinencia periódica [p. ej., método de calendario, ovulación, sintotérmico, posovulación], la abstinencia, los espermicidas solamente y la amenorrea de la lactancia no son métodos anticonceptivos aceptables; los condones femenino y masculino no deben usarse juntos)

• Pacientes masculinos, incluso esterilizados quirúrgicamente (es decir, estado posterior a la vasectomía), que:

  • Aceptar practicar métodos anticonceptivos de barrera efectivos durante todo el período de tratamiento del estudio y hasta 4 meses después de la última dosis del fármaco del estudio, O
  • Aceptar la práctica de la verdadera abstinencia, cuando ésta esté en consonancia con el estilo de vida preferido y habitual del sujeto; (abstinencia periódica [p. ej., calendario, ovulación, métodos sintotérmicos, post-ovulación para la pareja femenina] abstinencia, solo espermicidas y amenorrea de la lactancia no son métodos anticonceptivos aceptables; los condones femenino y masculino no deben usarse juntos)

Criterio de exclusión:

• Intervención terapéutica previa con alguno de los siguientes:

  • Anticuerpos anticancerígenos terapéuticos (rituximab, obinutuzumab) dentro de las 4 semanas
  • Inmunoconjugados de radio o toxina dentro de las 10 semanas
  • Inhibidores de PI3K (idelalisib), ibrutinib, venetoclax mimético de BH3, lenalidomida y otras terapias dirigidas (incluidos los inhibidores de BTK en investigación y otras terapias en investigación) dentro de las 6 semividas
  • Toda otra quimioterapia, radioterapia dentro de las 3 semanas anteriores al inicio de la terapia
• Intolerancia a ibrutinib
• Recuperación inadecuada de eventos adversos relacionados con la terapia previa a grado = < 1 (excluyendo alopecia y neuropatía de grado 2)
• Uso crónico de corticoides en exceso de prednisona 20 mg/día o su equivalente
• Los receptores de trasplantes de células madre no deben tener evidencia de enfermedad de injerto contra huésped activa y no deben recibir tratamiento para ello.
• Compromiso conocido del sistema nervioso central
• Uso de dosis completa, anticoagulación terapéutica o pacientes con coagulopatía no controlada o trastorno hemorrágico
• Tratamiento con inhibidores o inductores potentes de CYP3A en los 14 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio; los inhibidores/inductores fuertes de CYP3A no están permitidos durante el estudio, incluidas las preparaciones nutracéuticas, por ejemplo, jugo de toronja y hierba de San Juan; los pacientes no deben tener antecedentes de amiodarona en los 6 meses anteriores a la primera dosis de pevonedistat
• Paciente que requiere tratamiento crónico con inhibidores de BCRP (ciclosporina, eltrombopag)

• Antecedentes de malignidad previa excepto:

  • Neoplasia maligna tratada con intención curativa y sin enfermedad activa conocida presente durante >= 2 años antes del inicio de la terapia en el estudio actual
  • Cáncer de piel no melanoma o lentigo maligno (melanoma in situ) tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad
  • Carcinomas in situ tratados adecuadamente (p. ej., cervical, esofágico, etc.) sin evidencia de enfermedad
  • Cáncer de próstata asintomático manejado con la estrategia de observar y esperar
  • Síndrome mielodisplásico que está clínicamente bien controlado y sin evidencia de anomalías citogenéticas características de la mielodisplasia en la médula ósea en la selección.
• Hemólisis inmunitaria no controlada o trombocitopenia (prueba de antiglobulina directa positiva en ausencia de hemólisis o antecedentes de citopenias mediadas por el sistema inmunitario no son exclusiones)
• Antecedentes de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)
• Seropositivo conocido al antígeno de superficie de la hepatitis B o infección activa conocida o sospechosa de hepatitis C; Nota: Los pacientes que tienen un anticuerpo central de hepatitis B positivo aislado (es decir, en el contexto de un antígeno de superficie de hepatitis B negativo y un anticuerpo de superficie de hepatitis B negativo) deben tener una carga viral de hepatitis B indetectable.

• Enfermedad cardiopulmonar conocida definida como una de las siguientes:

  • angina inestable
  • Presión arterial alta no controlada (es decir, presión arterial sistólica > 180 mmHg, presión arterial diastólica > 95 mmHg)
  • Insuficiencia cardíaca congestiva (clase III o IV de la New York Heart Association [NYHA])
  • Infarto de miocardio (IM) dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis (los pacientes que han tenido una cardiopatía isquémica como (síndrome torácico agudo [SCA]), MI y/o revascularización más de 6 meses antes de la selección y que no tienen síntomas cardíacos pueden inscribirse)
  • Miocardiopatía
  • Arritmia clínicamente significativa: 1) Antecedentes de fibrilación ventricular polimórfica o torsade de pointes, 2) Fibrilación auricular permanente [una fibrilación auricular], definida como una fibrilación continua durante >= 6 meses, 3) Una fibrilación persistente, definida como una fibrilación auricular persistente que dura > 7 días y/o que requiere cardioversión en las 4 semanas previas a la selección, 4) fibrilación auricular de grado 3 definida como sintomática y controlada médicamente de forma incompleta, o controlada con un dispositivo (p. marcapasos), o ablación y 5) Los pacientes con fibrilación auricular paroxística o fibrilación auricular < grado (Gr) 3 durante un período de al menos 6 meses pueden inscribirse siempre que su tasa se controle con un régimen estable
  • Desfibrilador cardioversor implantable
  • Estenosis aórtica y/o mitral de moderada a grave u otra valvulopatía (en curso)
  • Hipertensión pulmonar
  • Intervalo QT corregido de frecuencia prolongada (QTc) >= 500 mseg. calculado de acuerdo con las directrices institucionales
  • Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) < 50% evaluada por ecocardiograma o angiografía con radionúclidos
• Enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) moderada a grave conocida, enfermedad pulmonar intersticial y fibrosis pulmonar
• Cirrosis hepática conocida o insuficiencia hepática preexistente grave
• Cirugía mayor (que requiere anestesia general) dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio o una cirugía programada durante el período del estudio
• Pacientes mujeres que estén amamantando y amamantando o que tengan una prueba de embarazo en suero positiva durante el período de selección o una prueba de embarazo en orina positiva el día 1 antes de la primera dosis del fármaco del estudio.
• incapacidad para tragar y retener un medicamento oral; pacientes con condiciones médicas clínicamente significativas de malabsorción, enfermedad inflamatoria intestinal, condiciones crónicas que se manifiestan con diarrea, náuseas refractarias, vómitos o cualquier otra condición que interfiera significativamente con la absorción de ibrutinib
• Infección no controlada activa o enfermedad infecciosa grave (p. ej., neumonía grave, meningitis, septicemia o infección por Staphylococcus aureus resistente a la meticilina)
• Cualquier condición por la cual el investigador considere que la participación en el estudio es perjudicial para el paciente con enfermedades intercurrentes o situaciones psiquiátricas/sociales que pondrían en peligro el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• Pacientes mujeres que tengan la intención de donar óvulos (óvulos) durante el curso de este estudio o 4 meses después de recibir su última dosis de los medicamentos del estudio
• Pacientes masculinos que tengan la intención de donar esperma durante el curso de este estudio o 4 meses después de recibir su última dosis de los medicamentos del estudio