Pevonedistat a Ibrutinib při léčbě účastníků s relapsem nebo refrakterní CLL nebo non-Hodgkinovým lymfomem

Kritéria pro zařazení:

• Kohorta s eskalací dávky:

  • Histologicky nebo průtokovou cytometrií potvrdila diagnózu B-CLL/small lymfocytární lymfom (SLL) podle pokynů pracovní skupiny sponzorované National Cancer Institute (NCI-WG) z roku 1996

  • Následující typy NHL zdokumentované lékařskými záznamy a s histologií na základě kritérií stanovených Světovou zdravotnickou organizací (WHO):

    • Lymfom z plášťových buněk (MCL)
    • Folikulární lymfom (FL) - stupně 1-3a
    • Lymfoplasmacytický lymfom (LPL)
    • lymfom okrajové zóny (MZL)
    • CLL v Richterově transformaci
    • B-buněčná prolymfocytární leukémie (B-PLL)
    • Difuzní velkobuněčný B-lymfom (DLBCL)
• Expanzní kohorta – histologicky nebo průtokovou cytometrií potvrzena diagnóza B-CLL/SLL podle guidelines NCI-WG 1996; pacienti, kteří na svých leukemických buňkách postrádají expresi CD23, by měli být vyšetřeni na nadměrnou expresi t(11;14) nebo cyklinu D1 (a bylo zjištěno, že NEMAJÍ), aby se vyloučil lymfom z plášťových buněk
• Pacienti s MCL podstoupili >= 1 režim založený na chemoimunoterapii; pacienti s FL a MZL podstoupili >= 1 předchozí režim založený na chemoterapii a/nebo imunoterapii; pacienti s DLBCL a CLL v Richterově transformaci podstoupili >= 1 režim založený na chemoimunoterapii a nejsou způsobilí k transplantaci; pacienti s CLL, B-PLL a LPL podstoupili >= 1 režim chemoterapie nebo imunoterapie nebo cílený terapeutický režim (např. inhibitory PI3K [idelalisib], venetoclax, ibrutinib nebo zkoumaná látka, včetně zkoumaného inhibitoru BTK); všechny režimy musely být podávány >= 2 cykly a pacienti museli mít buď zdokumentovanou progresi onemocnění, nebo žádnou odpověď (stabilní onemocnění) na nejnovější léčebný režim

• Pacienti s CLL/SLL prokazují aktivní onemocnění splňující alespoň 1 z kritérií Mezinárodního semináře o chronické lymfocytární leukémii (IWCLL) 2008 pro nutnost léčby:

  • Minimálně některý z následujících ústavních symptomů:

    • Neúmyslný úbytek hmotnosti > 10 % během předchozích 6 měsíců před screeningem
    • Extrémní únava (neschopnost pracovat nebo vykonávat obvyklé činnosti)
    • Horečky vyšší než 100,5 F po dobu >= 2 týdnů bez známek infekce
    • Noční pocení bez známek infekce
  • Důkaz progresivního selhání dřeně, který se projevuje rozvojem nebo zhoršením anémie nebo trombocytopenie
  • Masivní (tj. > 6 cm pod levým žeberním okrajem), progresivní nebo symptomatická splenomegalie
  • Masivní uzliny nebo shluky (tj. > 10 cm v nejdelším průměru) nebo progresivní lymfadenopatie
  • Progresivní lymfocytóza se zvýšením o > 50 % během 2 měsíců nebo s předpokládanou dobou zdvojnásobení za méně než 6 měsíců
  • Autoimunitní anémie nebo trombocytopenie, která špatně reaguje na kortikosteroidy
  • Pacienti s NHL a s B-buněčnou prolymfocytární leukémií musí mít podle názoru zkoušejícího indikaci k léčbě
• U jiných onemocnění než LPL a CLL přítomnost radiograficky měřitelné lymfadenopatie nebo extranodální lymfoidní malignity (definované jako přítomnost >= 1 léze, která měří >= 2,0 cm v nejdelším rozměru [LD] a >= 1,0 cm v nejdelším rozměru kolmý rozměr [LPD], jak je stanoveno pomocí počítačové tomografie [CT] nebo zobrazování magnetickou rezonancí [MRI]); pro LPL bude měřitelné onemocnění definováno jako sérový monoklonální IgM > 0,5 g/dl nebo splňující alespoň 1 z doporučení z druhého mezinárodního workshopu o LPL pro nutnost léčby
• Pacienti musí mít výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2 a očekávané přežití > 3 měsíce od zařazení do studie
• Celkový bilirubin =< ústavní horní hranice normálu (ULN) (pokud není způsoben známým Gilbertovým syndromem nebo kompenzovanou hemolýzou přímo přičitatelnou CLL); pacienti s Gilbertovým syndromem se mohou zapsat, pokud přímý bilirubin = < 1,5 x ULN přímého bilirubinu; zvýšený nepřímý bilirubin v důsledku posttransfuzní hemolýzy je povolen
• Aspartátaminotransferáza (AST) nebo alaninaminotransferáza (ALT) méně než 2,5 x institucionální ULN
• Odhadovaná clearance kreatininu (CrCL) pomocí Cockcroft-Gaultovy rovnice >= 50 ml/min
• Krevní destičky >= 50 000/mm^3 nezávisle na transfuzní podpoře, bez aktivního krvácení a absolutním počtem neutrofilů >= 1000/mm^3, pokud není způsobeno onemocněním v kostní dřeni
• Albumin > 2,7 g/dl
• Hemoglobin > 8 g/dl; pacientům může být k dosažení této hodnoty podána transfuze
• Před provedením jakéhokoli postupu souvisejícího se studií, který není součástí standardní lékařské péče, musí být udělen dobrovolný písemný souhlas s tím, že pacient může souhlas kdykoli odvolat, aniž by tím byla dotčena budoucí lékařská péče.

• Pacientky, které:

  • jsou postmenopauzální minimálně 1 rok před screeningovou návštěvou, NEBO
  • jsou chirurgicky sterilní, NEBO
  • Pokud jsou ve fertilním věku:
  • souhlasit s praktikováním 1 vysoce účinné metody a 1 další účinné (bariérové) metody antikoncepce současně, a to od podpisu informovaného souhlasu do 4 měsíců po poslední dávce studovaného léku, NEBO
  • Souhlasit s praktikováním skutečné abstinence, pokud je to v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem subjektu; (periodická abstinence [např. kalendářní, ovulační, symptotermální, postovulační metody] vysazení, pouze spermicidy a laktační amenorea nejsou přijatelné metody antikoncepce; ženské a mužské kondomy by se neměly používat společně)

• Mužští pacienti, i když jsou chirurgicky sterilizováni (tj. stav po vazektomii), kteří:

  • souhlasit s používáním účinné bariérové ​​antikoncepce během celého studijního období léčby a po dobu 4 měsíců po poslední dávce studovaného léku, NEBO
  • Souhlasit s praktikováním skutečné abstinence, pokud je to v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem subjektu; (periodická abstinence [např. kalendářní, ovulační, symptotermální, postovulační metody pro partnerku] vysazení, pouze spermicidy a laktační amenorea nejsou přijatelné metody antikoncepce; ženské a mužské kondomy by se neměly používat společně)

Kritéria vyloučení:

• Předchozí terapeutický zásah s kterýmkoli z následujících:

  • Terapeutické protinádorové protilátky (rituximab, obinutuzumab) do 4 týdnů
  • Radio- nebo toxin-imunokonjugáty do 10 týdnů
  • Inhibitory PI3K (idelalisib), ibrutinib, BH3-mimetický venetoklax, lenalidomid a další cílená léčba (včetně zkoumaných inhibitorů BTK a další zkoumané terapie) během 6 poločasů
  • Všechny ostatní chemoterapie, radiační terapie do 3 týdnů před zahájením léčby
• Nesnášenlivost ibrutinibu
• Neadekvátní zotavení z nežádoucích příhod souvisejících s předchozí terapií na stupeň =< 1 (s výjimkou alopecie a neuropatie stupně 2)
• Chronické užívání kortikosteroidů nad 20 mg prednisonu/den nebo jeho ekvivalent
• Příjemci transplantátu kmenových buněk nesmí mít žádné známky aktivní reakce štěpu proti hostiteli a neměli by se kvůli tomu léčit
• Známé postižení centrálního nervového systému
• Použití plné dávky, terapeutické antikoagulace nebo pacientů s nekontrolovanou koagulopatií nebo krvácivou poruchou
• Léčba silnými inhibitory nebo induktory CYP3A během 14 dnů před první dávkou studovaného léku; během studie nejsou povoleny silné inhibitory/induktory CYP3A, včetně nutraceutických přípravků, např. grapefruitový džus a třezalka tečkovaná; pacienti nesmí mít v anamnéze amiodaron během 6 měsíců před první dávkou pevonedistatu
• Pacient vyžadující chronickou léčbu inhibitory BCRP (cyklosporin, eltrombopag)

• Před malignitou v anamnéze kromě:

  • Malignita léčená s kurativním záměrem a bez známého aktivního onemocnění přítomného >= 2 roky před zahájením léčby v současné studii
  • Adekvátně léčená nemelanomová rakovina kůže nebo lentigo maligna (melanom in situ) bez známek onemocnění
  • Adekvátně léčené in situ karcinomy (např. cervikální, jícnové atd.) bez známek onemocnění
  • Asymptomatická rakovina prostaty zvládnutá strategií hlídejte a čekejte
  • Myelodysplastický syndrom, který je klinicky dobře kontrolovaný a bez důkazů cytogenetických abnormalit charakteristických pro myelodysplazii na kostní dřeni při screeningu
• Nekontrolovaná imunitní hemolýza nebo trombocytopenie (pozitivní přímý antiglobulinový test v nepřítomnosti hemolýzy nebo v anamnéze imunitně zprostředkovaných cytopenií nejsou vyloučeny)
• Infekce virem lidské imunodeficience (HIV) v anamnéze
• Známý séropozitivní povrchový antigen hepatitidy B nebo známá nebo suspektní aktivní infekce hepatitidy C; Poznámka: Pacienti, kteří mají izolovanou pozitivní jádrovou protilátku proti hepatitidě B (tj. s negativním povrchovým antigenem hepatitidy B a negativní povrchovou protilátkou proti hepatitidě B), musí mít nedetekovatelnou virovou zátěž hepatitidy B

• Známé kardiopulmonální onemocnění definované jako jedno z následujících:

  • Nestabilní angina pectoris
  • Nekontrolovaný vysoký krevní tlak (tj. systolický krevní tlak > 180 mm Hg, diastolický krevní tlak > 95 mm Hg )
  • Městnavé srdeční selhání (New York Heart Association [NYHA] třída III nebo IV)
  • Infarkt myokardu (IM) během 6 měsíců před první dávkou (pacienti, kteří měli ischemickou chorobu srdeční, jako je (akutní hrudní syndrom [ACS]), IM a/nebo revaskularizaci více než 6 měsíců před screeningem a kteří jsou bez srdečních příznaků, mohou zapsat)
  • Kardiomyopatie
  • Klinicky významná arytmie: 1) Polymorfní ventrikulární fibrilace nebo torsade de pointes v anamnéze, 2) Permanentní fibrilace síní [a fib], definovaná jako kontinuální fib po dobu >= 6 měsíců, 3) Perzistentní fib, definovaná jako trvalá fib trvající > 7 dní a/nebo vyžadující kardioverzi během 4 týdnů před screeningem, 4) stupeň 3 a fib definovaný jako symptomatický a neúplně kontrolovaný lékařsky nebo kontrolovaný zařízením (např. kardiostimulátor), nebo ablace a 5) Pacienti s paroxysmálním a fib nebo < stupeň (Gr) 3 a fib po dobu alespoň 6 měsíců mohou být zařazeni za předpokladu, že jejich frekvence je kontrolována na stabilním režimu
  • Implantovatelný kardioverter defibrilátor
  • Středně těžká až těžká aortální a/nebo mitrální stenóza nebo jiná valvulopatie (probíhající)
  • Plicní Hypertenze
  • Prodloužit interval QT (QTc) s korekcí frekvence >= 500 ms. vypočítané podle institucionálních směrnic
  • Ejekční frakce levé komory (LVEF) < 50 % podle echokardiogramu nebo radionuklidové angiografie
• Známá středně těžká až těžká chronická obstrukční plicní nemoc (CHOPN), intersticiální plicní onemocnění a plicní fibróza
• Známá jaterní cirhóza nebo těžká preexistující porucha jater
• Velký chirurgický zákrok (vyžadující celkovou anestezii) do 14 dnů před první dávkou studovaného léku nebo plánovaný chirurgický zákrok během období studie
• Pacientky, které kojící a kojící, nebo mají pozitivní těhotenský test v séru během období screeningu nebo pozitivní těhotenský test v moči 1. den před první dávkou studovaného léku
• Neschopnost spolknout a udržet perorální lék; pacienti s klinicky významným zdravotním stavem malabsorpce, zánětlivým onemocněním střev, chronickými stavy, které se projevují průjmem, refrakterní nevolností, zvracením nebo jakýmkoli jiným stavem, který bude významně narušovat vstřebávání ibrutinibu
• Aktivní nekontrolovaná infekce nebo závažné infekční onemocnění (např. těžká pneumonie, meningitida, septikémie nebo infekce Staphylococcus aureus rezistentní na meticilin)
• Jakýkoli stav, u kterého je účast ve studii zkoušejícím posouzena jako škodlivá pro pacienta s interaktuálním onemocněním nebo psychiatrickou/sociální situací, která by ohrozila dodržování požadavků studie
• Pacientky, které mají v úmyslu darovat vajíčka (vajíčka) v průběhu této studie nebo 4 měsíce po podání poslední dávky studovaného léku (léků)
• Muži, kteří mají v úmyslu darovat sperma v průběhu této studie nebo 4 měsíce po podání poslední dávky studovaného léku (léků)