재발성 또는 불응성 CLL 또는 비호지킨 림프종 환자를 치료하기 위한 페보네디스타트 및 이브루티닙

포함 기준:

• 용량 증량 코호트:

  • 국립 암 연구소 후원 실무 그룹(NCI-WG) 1996 지침에 따라 B-CLL/소림프구성 림프종(SLL)의 조직학적 또는 유세포 분석으로 확인된 진단

  • 세계보건기구(WHO)에서 정한 기준에 따라 의료 기록 및 조직학으로 문서화된 다음 유형의 NHL:

    • 맨틀 세포 림프종(MCL)
    • 여포성 림프종(FL) - 등급 1-3a
    • 림프형질세포림프종(LPL)
    • 변연부 림프종(MZL)
    • 리히터 변환의 CLL
    • B세포 전림프구성 백혈병(B-PLL)
    • 미만성 거대 B세포 림프종(DLBCL)
• 확장 코호트 - NCI-WG 1996 가이드라인에 따라 B-CLL/SLL의 진단을 조직학적으로 또는 유세포 분석으로 확인했습니다. 백혈병 세포에서 CD23 발현이 부족한 환자는 맨틀 세포 림프종을 배제하기 위해 t(11;14) 또는 사이클린 D1 과발현에 대해 검사해야 합니다(그리고 없는 것으로 확인됨).
• MCL 환자는 >= 1 화학면역요법 기반 요법을 받았습니다. FL 및 MZL 환자는 이전 화학요법 기반 및/또는 면역요법 기반 요법을 1회 이상 시행했습니다. 리히터 변환에서 DLBCL 및 CLL을 갖는 환자는 >= 1 화학면역요법 기반 요법을 받았고 이식 적격하지 않음; CLL, B-PLL 및 LPL 환자는 >= 1개의 화학요법 기반 또는 면역요법 기반 또는 표적 요법(예: PI3K 억제제[이델라리십], 베네토클락스, 이브루티닙 또는 시험용 BTK 억제제를 포함한 시험용 제제)을 겪었습니다. 모든 요법은 >= 2 주기 동안 투여되어야 하며, 환자는 문서화된 질병 진행 또는 가장 최근 치료 요법에 대한 반응이 없어야 합니다(안정적 질병).

• CLL/SLL 환자는 치료가 필요한 만성 림프구성 백혈병에 관한 국제 워크숍(IWCLL) 2008 기준 중 적어도 하나를 충족하는 활동성 질병을 나타냅니다.

  • 다음 전신 증상 중 최소 하나:

    • 의도하지 않은 체중 감소 > 스크리닝 이전 6개월 이내에 > 10%
    • 극심한 피로(일을 하거나 일상적인 활동을 할 수 없음)
    • 감염의 증거 없이 >= 2주 동안 100.5 F 이상의 발열
    • 감염의 증거가 없는 식은땀
  • 빈혈 또는 혈소판 감소증의 발생 또는 악화로 나타나는 진행성 골수부전의 증거
  • 대규모(즉, 왼쪽 늑골 가장자리 아래 > 6cm), 진행성 또는 증상성 비장 비대
  • 대규모 노드 또는 클러스터(즉, 가장 긴 직경 > 10cm) 또는 진행성 림프절병증
  • 2개월 동안 > 50% 증가 또는 6개월 미만의 예상 배가 시간이 있는 진행성 림프구증가증
  • 코르티코스테로이드에 잘 반응하지 않는 자가면역성 빈혈 또는 혈소판감소증
  • NHL 및 B세포 전림프구성 백혈병 환자는 연구자의 의견에 따라 치료 적응증이 있어야 합니다.
• LPL 및 CLL 이외의 질병의 경우, 방사선학적으로 측정 가능한 림프절병증 또는 림프절외 악성 종양(가장 긴 치수[LD]에서 >= 2.0 cm 및 >= 가장 긴 치수[LD]에서 >= 1.0 cm로 측정되는 >= 1 병변의 존재로 정의됨)의 존재 컴퓨터 단층촬영[CT] 또는 자기공명영상[MRI]에 의해 평가된 수직 치수[LPD]); LPL의 경우 측정 가능한 질병은 혈청 단클론성 IgM > 0.5g/dL 또는 치료가 필요한 LPL에 관한 제2차 국제 워크샵의 권장 사항 중 최소 1개를 충족하는 것으로 정의됩니다.
• 환자는 ECOG(Eastern Cooperative Oncology Group) 수행 상태가 0-2이고 예상 생존 기간이 연구 등록으로부터 > 3개월이어야 합니다.
• 총 빌리루빈 =< 기관 정상 상한치(ULN)(알려진 길버트 증후군 또는 CLL에 직접 기인하는 대상성 용혈로 인한 경우 제외); 길버트 증후군 환자는 직접 빌리루빈 =< 1.5 x 직접 빌리루빈의 ULN인 경우 등록할 수 있습니다. 수혈 후 용혈로 인한 간접 빌리루빈 상승은 허용됩니다.
• 2.5 X 기관 ULN 미만의 아스파르테이트 아미노전이효소(AST) 또는 알라닌 아미노전이효소(ALT)
• Cockcroft-Gault 방정식 >= 50 mL/min을 사용한 예상 크레아티닌 청소율(CrCL)
• 혈소판 >= 50,000/mm^3, 수혈 지원과 독립적, 활성 출혈 없음, 절대 호중구 수 >= 1000/mm^3, 골수에 질병이 관여하지 않는 한
• 알부민 > 2.7g/dL
• 헤모글로빈 > 8g/dL; 환자는 이 값을 달성하기 위해 수혈될 수 있습니다.
• 자발적인 서면 동의는 미래의 의료에 대한 편견 없이 언제든지 환자가 동의를 철회할 수 있다는 이해와 함께 표준 의료의 일부가 아닌 연구 관련 절차를 수행하기 전에 제공되어야 합니다.

• 다음과 같은 여성 환자:

  • 스크리닝 방문 전 최소 1년 동안 폐경 후이거나, 또는
  • 외과적으로 불임인 경우, 또는
  • 가임 가능성이 있는 경우:
  • 고지에 입각한 동의서에 서명한 시점부터 연구 약물의 마지막 투여 후 4개월까지 1개의 매우 효과적인 피임 방법과 1개의 추가 효과적인(장벽) 피임 방법을 동시에 시행하는 데 동의하거나,
  • 피험자가 선호하고 일상적인 생활 방식과 일치하는 경우 진정한 금욕을 실천하는 데 동의하십시오. (주기적인 금욕[예: 달력, 배란, 증상체온, 배란 후 방법] 금단, 살정제만 사용, 수유기 무월경은 허용되는 피임 방법이 아닙니다. 여성용 콘돔과 남성용 콘돔을 함께 사용해서는 안 됩니다.)

• 외과적으로 불임 처리된 경우(즉, 정관 절제술 후 상태)인 남성 환자는 다음과 같습니다.

  • 전체 연구 치료 기간 동안 그리고 연구 약물의 마지막 투여 후 4개월까지 효과적인 장벽 피임법을 실시하는 데 동의하거나,
  • 피험자가 선호하고 일상적인 생활 방식과 일치하는 경우 진정한 금욕을 실천하는 데 동의하십시오. (주기적 금욕[예: 여성 파트너를 위한 달력, 배란, 증상체온, 배란 후 방법] 금단, 살정제 단독 및 수유기 무월경은 허용되는 피임 방법이 아닙니다. 여성 및 남성 콘돔을 함께 사용해서는 안 됩니다.)

제외 기준:

• 다음 중 하나에 대한 사전 치료 개입:

  • 4주 이내 치료용 항암항체(리툭시맙, 오비누투주맙)
  • 10주 이내의 방사선 또는 독소 면역접합체
  • PI3K 억제제(이델라리십), 이브루티닙, BH3-모방 베네토클락스, 레날리도마이드 및 6반감기 이내의 기타 표적 치료제(시험용 BTK 억제제 및 기타 시험용 요법 포함)
  • 치료 시작 전 3주 이내에 다른 모든 화학 요법, 방사선 요법
• 이브루티닙의 내약성
• 이전 요법과 관련된 부작용으로부터 등급 =< 1까지의 부적절한 회복(등급 2 탈모증 및 신경병증 제외)
• 프레드니손 20mg/일 또는 그에 상응하는 양을 초과하는 코르티코스테로이드의 만성 사용
• 줄기 세포 이식 수혜자는 활동성 이식편대숙주병의 증거가 없어야 하며 이에 대한 치료를 받고 있지 않아야 합니다.
• 중추 신경계의 알려진 관련
• 전용량, 치료용 항응고제 또는 조절되지 않는 응고 장애 또는 출혈 장애가 있는 환자의 사용
• 연구 약물의 첫 투여 전 14일 이내에 강력한 CYP3A 억제제 또는 유도제로 치료; 강력한 CYP3A 억제제/유도제는 자몽 주스 및 세인트 존스 워트와 같은 기능 식품 제제를 포함하여 연구 중에 허용되지 않습니다. 환자는 페보네디스타트의 첫 투여 전 6개월 동안 아미오다론의 이전 병력이 없어야 합니다.
• BCRP 억제제(시클로스포린, 엘트롬보팍)로 만성 치료가 필요한 환자

• 다음을 제외한 이전 악성 병력:

  • 현재 연구에서 치료를 시작하기 전 >= 2년 동안 치료 목적으로 치료되고 알려진 활성 질환이 없는 악성 종양
  • 질병의 증거 없이 적절하게 치료된 비흑색종 피부암 또는 악성 흑점(흑색종)
  • 질병의 증거 없이 적절히 치료된 제자리 암종(예: 자궁경부암, 식도암 등)
  • 감시 및 대기 전략으로 관리되는 무증상 전립선 암
  • 임상적으로 잘 조절되고 스크리닝 시 골수에서 골수이형성증의 특징적인 세포유전학적 이상에 대한 증거가 없는 골수이형성 증후군
• 조절되지 않는 면역성 용혈 또는 혈소판감소증
• 인체 면역결핍 바이러스(HIV) 감염 병력
• 알려진 B형 간염 표면 항원 혈청양성 또는 알려져 있거나 의심되는 활동성 C형 간염 감염; 참고: 분리 양성 B형 간염 코어 항체(즉, B형 간염 표면 항원 음성 및 B형 간염 표면 항체 음성 설정)가 있는 환자는 B형 간염 바이러스 양이 검출되지 않아야 합니다.

• 다음 중 하나로 정의되는 알려진 심폐 질환:

  • 불안정 협심증
  • 조절되지 않는 고혈압(즉, 수축기 혈압 > 180mmHg, 확장기 혈압 > 95mmHg )
  • 울혈성 심부전(뉴욕 심장 협회[NYHA] 클래스 III 또는 IV)
  • 첫 번째 투여 전 6개월 이내의 심근경색(MI)(급성 흉부 증후군[ACS]과 같은 허혈성 심장 질환, MI 및/또는 스크리닝 전 6개월 이상 재혈관화를 앓았으며 심장 증상이 없는 환자는 싸다)
  • 심근병증
  • 임상적으로 유의미한 부정맥: 1) 다형 심실 세동 또는 Torsade de pointes의 병력, 2) 영구 심방 세동[a fib], >= 6개월 동안 지속적인 fib로 정의됨, 3) 지속적인 fib, 지속적인 fib 지속으로 정의됨 > 스크리닝 전 4주 동안 7일 및/또는 심장율동전환이 필요한 경우, 4) 증상이 있고 의학적으로 불완전하게 조절되는 것으로 정의된 3등급 섬유소, 또는 장치로 조절(예: 심박조율기), 또는 절제 및 5) 발작성 a fib 또는 < 등급(Gr) 3 a fib가 최소 6개월 동안 있는 환자는 속도가 안정적인 요법으로 제어되는 경우 등록이 허용됩니다.
  • 이식형 제세동기
  • 중등도에서 중증의 대동맥 및/또는 승모판 협착증 또는 기타 판막병증(진행 중)
  • 폐 고혈압
  • 속도 보정 QT(QTc) 간격 >= 500msec 연장. 기관 지침에 따라 계산
  • 심초음파 또는 방사성핵종 혈관조영술로 평가한 좌심실 박출률(LVEF) < 50%
• 알려진 중등도에서 중증의 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 간질성 폐질환 및 폐섬유증
• 알려진 간경변 또는 중증의 기존 간 장애
• 연구 약물의 첫 투여 전 14일 이내의 대수술(전신 마취 필요) 또는 연구 기간 동안 예정된 수술
• 수유 중이거나 모유 수유 중이거나 스크리닝 기간 동안 양성 혈청 임신 검사를 받거나 연구 약물의 첫 투여 전 1일에 양성 소변 임신 검사를 받은 여성 환자
• 경구 약물을 삼키거나 유지할 수 없음; 흡수 장애, 염증성 장 질환, 설사로 나타나는 만성 질환, 난치성 메스꺼움, 구토 또는 이브루티닙의 흡수를 현저하게 방해하는 기타 질환과 같은 임상적으로 유의한 의학적 상태가 있는 환자
• 조절되지 않는 활성 감염 또는 중증 감염 질환(예: 중증 폐렴, 수막염, 패혈증 또는 메티실린 내성 황색포도상구균 감염)
• 임상시험 참여가 임상병리 또는 연구 요건 준수를 위태롭게 할 정신과적/사회적 상황을 가진 환자에게 해롭다고 연구자가 판단하는 모든 상태
• 이 연구 과정 동안 또는 연구 약물(들)의 마지막 투여를 받은 후 4개월 후에 난자(난자)를 기증하려는 여성 환자
• 이 연구 과정 동안 또는 연구 약물의 마지막 투여를 받은 후 4개월 후에 정자를 기증하려는 남성 환자