再発または難治性CLLまたは非ホジキンリンパ腫の参加者の治療におけるペボネディスタットとイブルチニブ

包含基準:

• 用量漸増コホート：

  • 組織学的またはフローサイトメトリーにより、国立がん研究所が後援するワーキング グループ (NCI-WG) 1996 ガイドラインに従って、B-CLL/小リンパ球性リンパ腫 (SLL) の診断が確認された

  • 医療記録および世界保健機関 (WHO) によって確立された基準に基づく組織学によって文書化された次の種類の NHL:

    • マントル細胞リンパ腫 (MCL)
    • 濾胞性リンパ腫 (FL) - グレード 1-3a
    • リンパ形質細胞性リンパ腫（LPL）
    • 辺縁帯リンパ腫 (MZL)
    • リヒター変換におけるCLL
    • B細胞性前リンパ球性白血病（B-PLL）
    • びまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）
• 拡張コホート - 組織学的またはフローサイトメトリーにより、NCI-WG 1996 ガイドラインに従って B-CLL/SLL の診断が確認されました。白血病細胞で CD23 発現が欠如している患者は、マントル細胞リンパ腫を除外するために、t(11;14) またはサイクリン D1 の過剰発現について検査する必要があります
• MCL患者は化学免疫療法ベースのレジメンを1回以上受けました。 FL および MZL の患者は、化学療法ベースおよび/または免疫療法ベースのレジメンを 1 回以上受けました。リヒター形質転換の DLBCL および CLL 患者は、化学免疫療法に基づくレジメンを 1 回以上受けており、移植に適格ではありません。 CLL、B-PLL、および LPL の患者が 1 回以上の化学療法ベース、または免疫療法ベースまたは標的療法レジメン（例：PI3K 阻害剤 [idelalisib]、ベネトクラクス、イブルチニブ、または治験中の BTK 阻害剤を含む治験薬）を受けた;すべてのレジメンが 2 サイクル以上投与されている必要があり、患者は、最新の治療レジメンに対して疾患の進行が記録されているか、反応がない (安定した疾患) 必要があります。

• CLL/SLL の患者は、慢性リンパ性白血病に関する国際ワークショップ (IWCLL) 2008 の治療を必要とする基準の少なくとも 1 つを満たす活動性疾患を示します。

  • 以下の全身症状の少なくともいずれか:

    • -スクリーニング前の過去6か月以内の意図しない体重減少> 10％
    • 極度の疲労（仕事や通常の活動ができない）
    • 感染の証拠のない 2 週間以上の 100.5 F を超える発熱
    • 感染の証拠のない寝汗
  • -貧血または血小板減少症の発症または悪化によって明らかにされる進行性骨髄不全の証拠
  • 重度（すなわち、左肋骨縁から6cm以上下）、進行性または症候性の脾腫
  • 巨大な結節またはクラスター（すなわち、最長直径が10cmを超える）または進行性リンパ節腫脹
  • -進行性リンパ球増加症が 2 か月間で 50% を超えて増加している、または予想される倍加時間が 6 か月未満である
  • コルチコステロイドに反応しにくい自己免疫性貧血または血小板減少症
  • -NHLおよびB細胞性前リンパ球性白血病の患者は、研究者の意見で治療の適応がなければなりません
• LPLおよびCLL以外の疾患の場合、X線撮影で測定可能なリンパ節腫脹または節外リンパ系悪性腫瘍の存在コンピュータ断層撮影法[CT]または磁気共鳴画像法[MRI]によって評価される垂直寸法[LPD]); LPL の場合、測定可能な疾患は、血清モノクローナル IgM > 0.5 g/dL、または治療を必要とする LPL に関する第 2 回国際ワークショップからの推奨事項の少なくとも 1 つを満たすものとして定義されます。
• -患者はEastern Cooperative Oncology Group（ECOG）のパフォーマンスステータスが0〜2で、研究登録から3か月以上の予想生存期間が必要です
• -総ビリルビン=<施設の正常上限（ULN）（既知のギルバート症候群またはCLLに直接起因する代償性溶血による場合を除く）;ギルバート症候群の患者は、直接ビリルビンが直接ビリルビンの ULN x 1.5 未満の場合に登録できます。輸血後の溶血による間接ビリルビンの上昇は許容されます
• -アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）またはアラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）が2.5 X機関ULN未満
• Cockcroft-Gault 式を使用した推定クレアチニン クリアランス (CrCL) >= 50 mL/分
• -血小板 >= 50,000/mm^3 輸血のサポートに関係なく、活発な出血がなく、好中球の絶対数 >= 1000/mm^3 (骨髄への疾患の関与による場合を除く)
• アルブミン > 2.7 g/dL
• ヘモグロビン > 8 g/dL;患者はこの値を達成するために輸血されることがあります
• 将来の医療を害することなく患者がいつでも同意を撤回できることを理解したうえで、標準的な医療の一部ではない研究関連の手順を実施する前に、自発的な書面による同意を与える必要があります。

• 以下の女性患者：

  • -スクリーニング訪問の前に少なくとも1年間閉経後、または
  • 外科的に無菌である、または
  • 彼らが出産の可能性がある場合：
  • インフォームド コンセントに署名した時点から治験薬の最終投与後 4 か月まで、1 つの非常に効果的な避妊方法と 1 つの追加の効果的な (バリア) 避妊方法を同時に実施することに同意する、または
  • 真の禁酒を実践することに同意する;これが被験者の好みの通常のライフスタイルと一致している場合; (定期的な禁欲[例えば、カレンダー、排卵、症候性体温、排卵後の方法] 離脱、殺精子剤のみ、および授乳性無月経は避妊の許容される方法ではありません;女性と男性のコンドームは一緒に使用されるべきではありません)

• 外科的に不妊手術を受けていても（すなわち、精管切除後の状態）、以下の男性患者：

  • -治験治療期間全体および治験薬の最終投与後4か月間、効果的なバリア避妊を実践することに同意する、または
  • 真の禁酒を実践することに同意する;これが被験者の好みの通常のライフスタイルと一致している場合; (定期的な禁欲 [例えば、カレンダー、排卵、症候性体温、女性パートナーの排卵後の方法] 離脱、殺精子剤のみ、および授乳性無月経は避妊の許容される方法ではありません。女性と男性のコンドームを一緒に使用するべきではありません)

除外基準:

• -以下のいずれかによる以前の治療的介入：

  • -4週間以内の治療用抗がん抗体（リツキシマブ、オビヌツズマブ）
  • 10週間以内の放射性または毒素免疫複合体
  • -PI3K（イデラリシブ）、イブルチニブ、BH3模倣ベネトクラクス、レナリドマイド、およびその他の標的療法（治験中のBTK阻害薬およびその他の治験中の治療法を含む）の阻害剤を6半減期以内に使用
  • -他のすべての化学療法、放射線療法 治療開始前の3週間以内
• イブルチニブの不耐性
• -以前の治療に関連する有害事象からグレード= < 1までの不十分な回復（グレード2の脱毛症および神経障害を除く）
• プレドニゾン 20 mg/日または同等量を超えるコルチコステロイドの慢性使用
• 幹細胞移植レシピエントは、活動性の移植片対宿主病の証拠を持っていてはならず、その治療を受けるべきではありません
• -中枢神経系の既知の関与
• -全用量、治療的抗凝固薬の使用、または制御されていない凝固障害または出血性疾患の患者
• -治験薬の初回投与前14日以内の強力なCYP3A阻害剤または誘導剤による治療;グレープフルーツジュースやセントジョンズワートなどの栄養補助食品を含む強力なCYP3A阻害剤/誘導剤は、研究中に許可されていません。 -患者は、ペボネディスタットの初回投与前の6か月間にアミオダロンの既往歴があってはなりません
• -BCRP阻害剤（シクロスポリン、エルトロンボパグ）による慢性治療を必要とする患者

• 以下を除く悪性疾患の既往歴：

  • -治癒目的で治療された悪性腫瘍であり、現在の研究で治療を開始する前に2年以上存在する既知の活動性疾患がない
  • -適切に治療された非黒色腫皮膚がんまたは悪性黒子（上皮内黒色腫）で、疾患の証拠がない
  • -適切に治療された上皮内癌（例：子宮頸部、食道など）があり、疾患の証拠がない
  • 監視と待機戦略で管理された無症候性前立腺癌
  • -臨床的に十分に制御されており、骨髄異形成に特徴的な細胞遺伝学的異常の証拠がない骨髄異形成症候群 スクリーニング時の骨髄
• -制御されていない免疫溶血または血小板減少症（溶血または免疫介在性血球減少症の病歴がない場合の陽性直接抗グロブリン検査は除外されません）
• ヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染の病歴
• -既知のB型肝炎表面抗原血清陽性または既知または疑われる活動性C型肝炎感染;注: B 型肝炎コア抗体陽性 (すなわち、B 型肝炎表面抗原陰性および B 型肝炎表面抗体陰性) を分離した患者は、検出不能な B 型肝炎ウイルス量を持っている必要があります。

• -次のいずれかとして定義される既知の心肺疾患：

  • 不安定狭心症
  • コントロールされていない高血圧 (すなわち、収縮期血圧 > 180 mmHg、拡張期血圧 > 95 mmHg )
  • うっ血性心不全 (ニューヨーク心臓協会 [NYHA] クラス III または IV)
  • -初回投与前6か月以内の心筋梗塞（MI）（（急性胸部症候群[ACS]）、MI、および/または血行再建術などの虚血性心疾患を患っていた患者 スクリーニングの6か月以上前で、心臓の症状がない場合があります登録）
  • 心筋症
  • 臨床的に重大な不整脈: 1) 多形性心室細動またはトルサード ド ポワントの病歴、2) 持続性心房細動 [a fib]、6 か月以上の持続性心房細動と定義、3) 持続性心房細動、持続性持続性心房細動と定義 > 7 日間および/またはスクリーニング前の 4 週間に電気的除細動を必要とする、4) 症状があり、医学的に完全に制御されていない、または機器で制御されている (例: ペースメーカー)、またはアブレーションおよび 5) 少なくとも 6 か月間、発作性 a fib または < グレード (Gr) 3 a fib の患者は、レートが安定したレジメンで制御されている場合、登録が許可されます。
  • 埋め込み型除細動器
  • 中等度から重度の大動脈および/または僧帽弁狭窄症またはその他の弁膜症 (進行中)
  • 肺高血圧症
  • レート補正 QT (QTc) 間隔を延長 >= 500 ミリ秒。 機関のガイドラインに従って計算
  • -心エコー図または放射性核種血管造影法で評価された左室駆出率（LVEF）<50％
• 既知の中等度から重度の慢性閉塞性肺疾患 (COPD)、間質性肺疾患、および肺線維症
• -既知の肝硬変または重度の既存の肝障害
• -治験薬の初回投与前14日以内の大手術（全身麻酔が必要）または治験期間中の予定された手術
• -授乳中および授乳中の女性患者、またはスクリーニング期間中に血清妊娠検査が陽性であるか、または治験薬の初回投与前1日目に尿妊娠検査が陽性である女性患者
• 経口薬を飲み込んで保持できない;吸収不良、炎症性腸疾患、下痢を伴う慢性疾患、難治性の吐き気、嘔吐、またはイブルチニブの吸収を著しく妨げるその他の状態の臨床的に重要な病状を有する患者
• -制御されていない活動性感染症または重度の感染症（例、重度の肺炎、髄膜炎、敗血症、またはメチシリン耐性黄色ブドウ球菌感染症）
• -研究への参加が研究者によって判断された状態 研究要件の順守を危険にさらす併発疾患または精神医学的/社会的状況の患者に有害である
• -この研究の過程で卵子（卵子）を提供する予定の女性患者、または治験薬の最後の投与を受けてから4か月後
• -この研究の過程で精子を提供する予定の男性患者、または治験薬の最後の投与を受けてから4か月