Pevonedistat e Ibrutinib nel trattamento di partecipanti con LLC recidivante o refrattaria o linfoma non-Hodgkin

Criterio di inclusione:

• Coorte di aumento della dose:

  • Istologicamente o la citometria a flusso ha confermato la diagnosi di LLC-B/linfoma a piccoli linfociti (SLL) secondo le linee guida del 1996 del gruppo di lavoro sponsorizzato dal National Cancer Institute (NCI-WG)

  • I seguenti tipi di NHL come documentati da cartelle cliniche e con istologia basata su criteri stabiliti dall'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS):

    • Linfoma mantellare (MCL)
    • Linfoma follicolare (FL) - gradi 1-3a
    • Linfoma linfoplasmocitico (LPL)
    • Linfoma della zona marginale (MZL)
    • CLL nella trasformazione di Richter
    • Leucemia prolinfocitica a cellule B (B-PLL)
    • Linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL)
• Coorte di espansione - diagnosi confermata istologicamente o mediante citometria a flusso di B-CLL/SLL secondo le linee guida NCI-WG 1996; i pazienti che mancano di espressione di CD23 sulle loro cellule leucemiche dovrebbero essere esaminati per (e trovati NON avere) sovraespressione di t(11;14) o ciclina D1, per escludere il linfoma mantellare
• I pazienti con MCL sono stati sottoposti a >= 1 regime basato sulla chemioimmunoterapia; i pazienti con FL e MZL sono stati sottoposti a >= 1 precedente regime basato su chemioterapia e/o immunoterapia; i pazienti con DLBCL e CLL nella trasformazione di Richter sono stati sottoposti a >= 1 regime basato su chemioimmunoterapia e non sono idonei al trapianto; i pazienti con CLL, B-PLL e LPL sono stati sottoposti a >= 1 regime terapeutico basato su chemioterapia o immunoterapia o mirato (ad es. inibitori di PI3K [idelalisib], venetoclax, ibrutinib o un agente sperimentale, incluso un inibitore sperimentale di BTK); tutti i regimi devono essere stati somministrati per >= 2 cicli e i pazienti devono aver avuto una progressione della malattia documentata o nessuna risposta (malattia stabile) al regime di trattamento più recente

• I pazienti con LLC/SLL dimostrano che la malattia attiva soddisfa almeno 1 dei criteri dell'International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia (IWCLL) 2008 per richiedere un trattamento:

  • Almeno uno dei seguenti sintomi costituzionali:

    • Perdita di peso non intenzionale > 10% nei 6 mesi precedenti lo screening
    • Affaticamento estremo (incapacità di lavorare o svolgere le normali attività)
    • Febbre superiore a 100,5 F per >= 2 settimane senza evidenza di infezione
    • Sudorazioni notturne senza evidenza di infezione
  • Evidenza di insufficienza midollare progressiva come manifestata dallo sviluppo o dal peggioramento di anemia o trombocitopenia
  • Splenomegalia massiva (cioè > 6 cm sotto il margine costale sinistro), progressiva o sintomatica
  • Nodi o grappoli massicci (cioè > 10 cm nel diametro più lungo) o linfoadenopatia progressiva
  • Linfocitosi progressiva con un aumento > 50% in un periodo di 2 mesi o un tempo di raddoppio anticipato inferiore a 6 mesi
  • Anemia autoimmune o trombocitopenia scarsamente responsiva ai corticosteroidi
  • I pazienti con NHL e con leucemia prolinfocitica a cellule B devono avere un'indicazione per il trattamento secondo il parere dello sperimentatore
• Per malattie diverse da LPL e LLC, presenza di linfoadenopatia misurabile radiograficamente o neoplasia linfoide extranodale (definita come la presenza di >= 1 lesione che misura >= 2,0 cm nella dimensione più lunga [LD] e >= 1,0 cm nella dimensione più lunga dimensione perpendicolare [LPD] valutata mediante tomografia computerizzata [TC] o risonanza magnetica [MRI]); per la LPL, la malattia misurabile sarà definita come IgM monoclonale sierica > 0,5 g/dL o che soddisfi almeno 1 delle raccomandazioni del secondo workshop internazionale sulla LPL per la necessità di trattamento
• I pazienti devono avere un performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0-2 e una sopravvivenza attesa > 3 mesi dall'arruolamento nello studio
• Bilirubina totale = < limite superiore normale istituzionale (ULN) (a meno che non sia dovuta a sindrome di Gilbert nota o emolisi compensata direttamente attribuibile a CLL); i pazienti con sindrome di Gilbert possono arruolarsi se bilirubina diretta = < 1,5 x ULN della bilirubina diretta; è consentito un aumento della bilirubina indiretta dovuto all'emolisi post-trasfusionale
• Aspartato aminotransferasi (AST) o alanina aminotransferasi (ALT) inferiore a 2,5 volte l'ULN istituzionale
• Clearance stimata della creatinina (CrCL) utilizzando l'equazione di Cockcroft-Gault >= 50 mL/min
• Piastrine >= 50.000/mm^3 indipendentemente dal supporto trasfusionale, senza sanguinamento attivo e conta assoluta dei neutrofili >= 1000/mm^3, a meno che non siano dovute a interessamento della malattia nel midollo osseo
• Albumina > 2,7 g/dL
• Emoglobina > 8 g/dL; i pazienti possono essere trasfusi per raggiungere questo valore
• Il consenso volontario scritto deve essere dato prima dell'esecuzione di qualsiasi procedura correlata allo studio che non faccia parte delle cure mediche standard, con la consapevolezza che il consenso può essere ritirato dal paziente in qualsiasi momento senza pregiudizio per future cure mediche

• Pazienti di sesso femminile che:

  • Sono in postmenopausa da almeno 1 anno prima della visita di screening, OPPURE
  • Sono chirurgicamente sterili, OPPURE
  • Se sono in età fertile:
  • Accettare di praticare contemporaneamente 1 metodo altamente efficace e 1 metodo contraccettivo aggiuntivo efficace (di barriera), dal momento della firma del consenso informato fino a 4 mesi dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio, OPPURE
  • Accettare di praticare la vera astinenza, quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del soggetto; (l'astinenza periodica [p. es., il calendario, l'ovulazione, i metodi sintotermici, post-ovulazione], i soli spermicidi e l'amenorrea da allattamento non sono metodi contraccettivi accettabili; i preservativi maschili e femminili non devono essere usati insieme)

• Pazienti di sesso maschile, anche se sterilizzati chirurgicamente (es. stato post-vasectomia), che:

  • Accettare di praticare una contraccezione di barriera efficace durante l'intero periodo di trattamento dello studio e fino a 4 mesi dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio, OPPURE
  • Accettare di praticare la vera astinenza, quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del soggetto; (l'astinenza periodica [ad es. calendario, ovulazione, sintotermica, metodi post-ovulazione per la partner femminile] ritiro, solo spermicidi e amenorrea durante l'allattamento non sono metodi contraccettivi accettabili; i preservativi femminili e maschili non devono essere usati insieme)

Criteri di esclusione:

• Precedente intervento terapeutico con uno dei seguenti:

  • Anticorpi antitumorali terapeutici (rituximab, obinutuzumab) entro 4 settimane
  • Radio- o tossina-immunoconiugati entro 10 settimane
  • Inibitori di PI3K (idelalisib), ibrutinib, venetoclax BH3-mimetico, lenalidomide e altre terapie mirate (compresi gli inibitori sperimentali di BTK e altre terapie sperimentali) entro 6 emivite
  • Tutti gli altri chemioterapici, radioterapia entro 3 settimane prima dell'inizio della terapia
• Intolleranza a ibrutinib
• Recupero inadeguato da eventi avversi correlati alla terapia precedente al grado = < 1 (escluse alopecia e neuropatia di grado 2)
• Uso cronico di corticosteroidi in eccesso rispetto a prednisone 20 mg/die o suo equivalente
• I riceventi di trapianto di cellule staminali non devono avere alcuna evidenza di malattia del trapianto contro l'ospite attiva e non devono ricevere cure per essa
• Coinvolgimento noto del sistema nervoso centrale
• Uso di dosi piene, anticoagulanti terapeutici o pazienti con coagulopatia incontrollata o disturbi della coagulazione
• Trattamento con forti inibitori o induttori del CYP3A entro 14 giorni prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio; forti inibitori/induttori del CYP3A non sono consentiti durante lo studio, comprese le preparazioni nutraceutiche, ad esempio succo di pompelmo e erba di San Giovanni; i pazienti non devono avere precedenti di amiodarone nei 6 mesi precedenti la prima dose di pevonedistat
• Paziente che necessita di trattamento cronico con inibitori della BCRP (ciclosporina, eltrombopag)

• Anamnesi pregressa di malignità eccetto:

  • Neoplasia trattata con intento curativo e nessuna malattia attiva nota presente per >= 2 anni prima dell'inizio della terapia nello studio in corso
  • Cancro della pelle non melanoma adeguatamente trattato o lentigo maligna (melanoma in situ) senza evidenza di malattia
  • Carcinomi in situ adeguatamente trattati (ad esempio, cervicale, esofageo, ecc.) senza evidenza di malattia
  • Cancro alla prostata asintomatico gestito con la strategia watch and wait
  • Sindrome mielodisplastica che è clinicamente ben controllata e nessuna evidenza delle anomalie citogenetiche caratteristiche della mielodisplasia nel midollo osseo allo screening
• Emolisi immunitaria incontrollata o trombocitopenia (test dell'antiglobulina diretto positivo in assenza di emolisi o anamnesi di citopenie immuno-mediate non sono esclusi)
• Storia di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
• Antigene di superficie dell'epatite B sieropositivo o infezione da epatite C attiva nota o sospetta; Nota: i pazienti che hanno un anticorpo core dell'epatite B positivo isolato (ovvero, nel contesto di antigene di superficie dell'epatite B negativo e anticorpo di superficie dell'epatite B negativo) devono avere una carica virale dell'epatite B non rilevabile

• Malattia cardiopolmonare nota definita come una delle seguenti:

  • Angina instabile
  • Ipertensione incontrollata (ossia, pressione arteriosa sistolica > 180 mmHg, pressione arteriosa diastolica > 95 mmHg)
  • Insufficienza cardiaca congestizia (classe III o IV della New York Heart Association [NYHA])
  • Infarto miocardico (MI) entro 6 mesi prima della prima dose (pazienti con cardiopatia ischemica come (sindrome toracica acuta [ACS]), IM e/o rivascolarizzazione superiore a 6 mesi prima dello screening e che non presentano sintomi cardiaci possono iscriversi)
  • Cardiomiopatia
  • Aritmia clinicamente significativa: 1) Storia di fibrillazione ventricolare polimorfa o torsione di punta, 2) Fibrillazione atriale permanente [fib], definita come fibrillazione continua per >= 6 mesi, 3) Fibrillazione persistente, definita come fibrillazione sostenuta di durata > 7 giorni e/o richiedente cardioversione nelle 4 settimane precedenti lo screening, 4) grado 3 fibrillazione atriale definita come sintomatica e non completamente controllata dal punto di vista medico o controllata con dispositivo (ad es. pacemaker), o ablazione e 5) I pazienti con fibrillazione atriale parossistica o < grado (Gr) 3 fibrillazione atriale per un periodo di almeno 6 mesi possono arruolarsi a condizione che la loro frequenza sia controllata con un regime stabile
  • Defibrillatore cardioverter impiantabile
  • Stenosi aortica e/o mitralica da moderata a grave o altra valvulopatia (in corso)
  • Ipertensione polmonare
  • Intervallo QT (QTc) corretto in frequenza prolungato >= 500 msec. calcolato secondo le linee guida istituzionali
  • Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) <50% valutata mediante ecocardiogramma o angiografia con radionuclidi
• Malattia polmonare ostruttiva cronica (BPCO) da moderata a grave nota, malattia polmonare interstiziale e fibrosi polmonare
• Cirrosi epatica nota o grave compromissione epatica preesistente
• Chirurgia maggiore (che richiede anestesia generale) entro 14 giorni prima della prima dose del farmaco in studio o intervento chirurgico programmato durante il periodo di studio
• Pazienti di sesso femminile che stanno sia allattando che allattando o che hanno un test di gravidanza su siero positivo durante il periodo di screening o un test di gravidanza sulle urine positivo il giorno 1 prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio
• Incapacità di deglutire e trattenere un farmaco orale; pazienti con condizione medica clinicamente significativa di malassorbimento, malattia infiammatoria intestinale, condizioni croniche che si manifestano con diarrea, nausea refrattaria, vomito o qualsiasi altra condizione che interferisca in modo significativo con l'assorbimento di ibrutinib
• Infezione attiva incontrollata o grave malattia infettiva (per es., polmonite grave, meningite, setticemia o infezione da Staphylococcus aureus resistente alla meticillina)
• Qualsiasi condizione per la quale la partecipazione allo studio è giudicata dallo sperimentatore dannosa per il paziente con malattie intercorrenti o situazioni psichiatriche/sociali che metterebbero a repentaglio la conformità ai requisiti dello studio
• Pazienti di sesso femminile che intendono donare ovuli (ovuli) durante il corso di questo studio o 4 mesi dopo aver ricevuto l'ultima dose del/i farmaco/i in studio
• Pazienti di sesso maschile che intendono donare lo sperma durante il corso di questo studio o 4 mesi dopo aver ricevuto l'ultima dose del/i farmaco/i in studio