Innocuité, tolérabilité, pharmacocinétique et activité antitumorale d'ASK120067 dans le cancer du poumon non à petites cellules localement avancé et métastatique

Critère d'intégration:

• Patients des deux sexes, âgés de 18 ans à 70 ans.
• CBNPC métastatique confirmé histologiquement ou cytologiquement, ou non résécable localement avancé, récurrent
• Confirmation que la tumeur abrite une mutation de l'EGFR connue pour être associée à la sensibilité de l'EGFR TKI (y compris au moins une des mutations G719X, délétion de l'exon 19, L858R, L861Q)
• Documentation radiologique de la progression de la maladie lors d'un précédent traitement continu avec un TKI EGFR, par ex. gefitinib ou erlotinib ou Afatinib, ou Icotinib (les TKI du troisième EGFR ne sont pas inclus). De plus, d'autres lignes de thérapie peuvent avoir été administrées
• Preuve documentée de l'état définitif de l'EGFR T790M+ dans le tissu tumoral après la progression de la maladie avec le schéma thérapeutique le plus récent (qu'il s'agisse d'EGFR TKI ou de chimiothérapie)
• Au moins une lésion, non irradiée auparavant et non choisie pour une biopsie fraîche pendant la période de sélection de l'étude, qui peut être mesurée avec précision au départ comme ≥ 10 mm dans le diamètre le plus long (à l'exception des ganglions lymphatiques qui doivent avoir un accès court ≥ 15 mm) avec une tomographie informatisée ( CT) ou l'imagerie par résonance magnétique (IRM) qui convient pour des mesures répétées précises.
• Statut de performance ECOG de 0 à 2.
• Espérance de vie d'au moins 12 semaines
• Les femelles ne doivent pas être en période de lactation et doivent avoir un test de grossesse négatif avant le début du traitement ; Pendant toute la durée du traitement, tous les patients doivent être dans l'ensemble des 3 mois pendant et après le traitement, répétés les précautions barrières.
• Les patients de sexe masculin devaient être disposés à utiliser une contraception barrière, c'est-à-dire des préservatifs et à éviter le don de sperme dans les 6 mois
• Consentement signé sur un formulaire de consentement éclairé approuvé par le comité d'éthique indépendant avant toute évaluation spécifique à l'étude

Critère d'exclusion:

• Tout médicament anticancéreux cible d'un schéma thérapeutique antérieur ou d'une étude clinique dans les 8 jours, ou moins d'environ 5 fois la demi-vie de la première dose du traitement à l'étude
• Toute chimiothérapie cytotoxique, agents expérimentaux ou autres médicaments anticancéreux (y compris la médecine traditionnelle chinoise) d'un schéma thérapeutique antérieur ou d'une étude clinique dans les 14 jours suivant la première dose du traitement à l'étude
• Le troisième EGFR-TKI d'un schéma thérapeutique antérieur ou d'une étude clinique (c.-à-d. AZD9291, CO-1686, HM61713, avitinib, BPI-15086, BPI-7711, Alflutinib, Almonertinib)
• Chirurgie majeure dans les 4 semaines suivant la première dose du traitement à l'étude
• La radiothérapie avec un large champ de rayonnement ou la radiothérapie de la moelle osseuse est supérieure à 30 % dans les 4 semaines suivant la première dose du traitement à l'étude
• Prend (ou ne peut pas arrêter de prendre 1 semaine avant la première dose reçue) un inhibiteur puissant du CYP3A4
• À l'exception de l'alopécie et de la neuropathie liée à une thérapie à base de platine antérieure de grade 2 ou plus, toute toxicité non résolue d'une thérapie antérieure supérieure aux critères de terminologie communs pour les événements indésirables (CTCAE) de grade 2 au moment du début du traitement à l'étude
• Compression vertébrale ou métastase cérébrale présentant des symptômes mais non traitée (sauf ceux qui ne présentent aucun symptôme avec un état stable et n'appliquent pas de corticostéroïdes pendant 4 semaines avant le début du parcours)
• Toute preuve montrant une maladie systémique sévère ou insuffisamment contrôlée. Par exemple, les patients présentant une hypertension mal contrôlée ou une tendance hémorragique active considérée comme non adaptée au parcours ou qui affecterait la conformité au protocole
• Infection active telle que VHB (ADN-VHB≥1000 cps/ml), VHC, VIH, syphilis et al .
• Toute condition affectant la prise du médicament, ou affectant de manière significative l'absorption ou les paramètres pharmacocinétiques, comprend tout type de nausées ou de vomissements incontrôlables, une gastro-entéropathie chronique, une incapacité à avaler et des antécédents de résection ou de chirurgie gastro-intestinale
• Toute condition répond à la norme cardiaque suivante : Intervalle QT corrigé moyen au repos (QTc) > 470 msec obtenu à partir de 3 ECG. Toutes sortes d'anomalies du rythme cardiaque, de la conduction et du profil ECG au repos avec une signification clinique, par exemple un bloc de branche gauche complet, un bloc de conduction de grade 2 ou 3 et un intervalle PR> 250 msec. Tout facteur possible augmentant le risque d'allongement de l'intervalle QTc ou le risque d'événements arythmiques tels que l'insuffisance cardiaque, l'hypokaliémie, le syndrome du QT long congénital, les antécédents familiaux de syndrome du QT long ou la mort subite inexpliquée de moins de 40 ans chez les parents au premier degré ou tout médicament concomitant connu pour allonger l'intervalle QT. fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) dans les 40 %.
• Tout antécédent de maladie pulmonaire interstitielle, de maladie pulmonaire interstitielle d'origine médicamenteuse, de pneumonie radique nécessite une corticothérapie ou une maladie pulmonaire interstitielle active avec des preuves cliniques lors du recrutement
• Hyperglycémie qui ne peut pas être contrôlée de manière stable par des médicaments (glycémie à jeun supérieure ou égale à 7,0 mmol/L)
• Réserve de moelle osseuse ou fonction d'organe inadéquate, démontrée par l'une des valeurs de laboratoire suivantes : Nombre absolu de neutrophiles < 1,5 x 109/L. Numération plaquettaire < 100 x 109/L. Hémoglobine < 90 g/L. Alanine aminotransférase > 2,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) en l'absence de métastases hépatiques démontrables ou > 5 fois la LSN en présence de métastases hépatiques. Aspartate aminotransférase > 2,5 fois la LSN en l'absence de métastases hépatiques démontrables ou > 5 fois la LSN en présence de métastases hépatiques. Bilirubine totale > 1,5 fois la LSN en l'absence de métastases hépatiques ou > 3 fois la LSN en présence d'un syndrome de Gilbert documenté (hyperbilirubinémie non conjuguée) ou de métastases hépatiques Créatinine > 1,5 fois la LSN en même temps que la clairance de la créatinine < 50 ml/min (mesurée ou calculée par Cockcroft et équation de Gault); la confirmation de la clairance de la créatinine n'est requise que lorsque la créatinine est > 1,5 fois la LSN.
• Antécédents d'hypersensibilité aux excipients actifs ou inactifs de ASK120067 ou à des médicaments ayant une structure ou une classe chimique similaire à ASK120067
• Femmes qui allaitaient et enceintes
• Tout autre cancer, dans les 5 ans précédant le dépistage, à l'exception d'un carcinome in situ du col de l'utérus correctement traité, ou d'un carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau correctement traité, ou d'un cancer papillaire de la thyroïde
• Jugement de l'investigateur selon lequel toute maladie oculaire grave ou non contrôlée peut augmenter le risque pour la sécurité du patient.
• Jugement de l'investigateur selon lequel le patient ne doit pas participer à l'étude s'il est peu probable que le patient se conforme aux procédures, restrictions et exigences de l'étude