Säkerhet, tolerabilitet, farmakokinetik och antitumöraktivitet av ASK120067 vid lokalt avancerad och metastaserad icke-småcellig lungcancer

Inklusionskriterier:

• Patienter av båda könen, från 18 år till 70 år.
• Histologiskt eller cytologiskt bekräftad metastaserad, eller icke-opererbar lokalt avancerad, återkommande NSCLC
• Bekräftelse på att tumören har en EGFR-mutation som är känd för att vara associerad med EGFR TKI-känslighet (inklusive minst en av G719X, exon 19 deletion, L858R, L861Q mutation)
• Radiologisk dokumentation av sjukdomsprogression vid en tidigare kontinuerlig behandling med en EGFR TKI t.ex. gefitinib eller erlotinib eller Afatinib, eller Icotinib (tredje EGFR TKI ingår inte). Dessutom kan andra behandlingslinjer ha givits
• Dokumenterade bevis för definitivt EGFR T790M+ tillstånd i tumörvävnaden efter sjukdomsprogression på den senaste behandlingsregimen (oavsett om detta är EGFR TKI eller kemoterapi)
• Minst en lesion, som inte tidigare bestrålats och inte valts för ny biopsi under studiens screeningperiod, som kan mätas exakt vid baslinjen som ≥ 10 mm i den längsta diametern (förutom lymfkörtlar som måste ha kort åtkomst ≥ 15 mm) med datortomografi ( CT) eller magnetisk resonanstomografi (MRT) som är lämplig för noggranna upprepade mätningar.
• ECOG-prestandastatus på 0 till 2.
• Förväntad livslängd på minst 12 veckor
• Kvinnor bör inte vara i laktationsperiod och måste ha ett negativt graviditetstest innan doseringen påbörjas; Under hela behandlingen bör alla patienter vara i hela 3 månader under och efter behandlingen, upprepade försiktighetsåtgärder.
• Manliga patienter skulle vara villiga att använda barriärpreventivmedel, dvs kondom och undvika spermiedonation inom 6 månader
• Undertecknat samtycke på ett formulär för informerat samtycke som godkänts av oberoende etikkommitté före en studiespecifik utvärdering

Exklusions kriterier:

• Alla målcancerläkemedel från en tidigare behandlingsregim eller klinisk studie inom 8 dagar, eller mindre än cirka 5 gånger halveringstiden av den första dosen av studiebehandlingen
• Alla cytotoxiska kemoterapier, prövningsmedel eller andra anticancerläkemedel (inklusive traditionell kinesisk medicin) från en tidigare behandlingsregim eller klinisk studie inom 14 dagar efter den första dosen av studiebehandlingen
• Den tredje EGFR-TKI från en tidigare behandlingsregim eller klinisk studie (dvs AZD9291, CO-1686, HM61713, avitinib,BPI-15086,BPI-7711,Alflutinib,Almonertinib)
• Större operation inom 4 veckor efter den första dosen av studiebehandlingen
• Strålbehandling med ett brett fält av strålning eller benmärgsstrålning är mer än 30 % inom 4 veckor efter den första dosen av studiebehandlingen
• Tar (eller kan inte sluta ta 1 vecka innan den första dosen får) en stark hämmare av CYP3A4
• Med undantag för alopeci och grad 2 eller högre, tidigare platinaterapirelaterad neuropati, eventuella olösta toxiciteter från tidigare behandling som är större än Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) grad 2 vid tidpunkten för studiebehandlingens start
• Ryggmärgskompression eller hjärnmetastaser som uppvisar symtom men obehandlade (förutom de som inte uppvisar några symtom med stabilt tillstånd och inte applicerar kortikosteroider under 4 veckor innan spåret börjar)
• Alla bevis som visar på allvarlig eller otillräcklig kontrollerad systemisk sjukdom. Till exempel patienter med otillräcklig kontrollerad hypertoni eller aktiv blödningstendens som inte anses vara lämpliga för spåret eller skulle påverka efterlevnaden av protokollet
• Aktiv infektion såsom HBV (HBV-DNA≥1000 cps/ml), HCV, HIV, syfilis et al.
• Alla tillstånd som påverkar läkemedlets intag, eller signifikant påverkar absorptionen eller de farmakokinetiska parametrarna, inkluderar alla typer av okontrollerbart illamående eller kräkningar, kronisk gastroenteropati, funktionshinder att svälja och historia av gastrointestinal resektion eller kirurgi.
• Alla tillstånd uppfyller följande hjärtstandard: Genomsnittligt vilokorrigerat QT-intervall (QTc) > 470 ms erhållet från 3 EKG. Alla typer av avvikelser i hjärtrytm, ledning och vilo-EKG-profil med klinisk betydelse, till exempel komplett vänster grenblock, 2 eller 3 grad av ledningsblock och ett PR-intervall >250 msek. Eventuella faktorer som ökar risken för QTc-förlängning eller risk för arytmiska händelser såsom hjärtsvikt, hypokalemi, medfödd långt QT-syndrom, familjehistoria med långt QT-syndrom eller oförklarlig plötslig död under 40 år hos första gradens släktingar eller någon samtidig medicinering som är känd för att förlänga QT-intervallet. vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) inom 40 %.
• Varje historia av interstitiell lungsjukdom, läkemedelsinducerad interstitiell lungsjukdom, strålningslunginflammation kräver steroidbehandling eller aktiv interstitiell lungsjukdom med kliniska bevis under rekrytering
• Hyperglykemi som inte kan kontrolleras stabilt med droger (blodsocker vid fastande är högre än eller lika med 7,0 mmol/L)
• Otillräcklig benmärgsreserv eller organfunktion som visas av något av följande laboratorievärden: Absolut antal neutrofiler < 1,5 x 109/L. Trombocytantal < 100 x 109/L. Hemoglobin < 90 g/L. Alaninaminotransferas > 2,5 gånger den övre normalgränsen (ULN) om inga påvisbara levermetastaser eller > 5 gånger ULN i närvaro av levermetastaser. Aspartataminotransferas > 2,5 gånger ULN om inga påvisbara levermetastaser eller > 5 gånger ULN i närvaro av levermetastaser. Totalt bilirubin > 1,5 gånger ULN om inga levermetastaser eller > 3 gånger ULN i närvaro av dokumenterat Gilberts syndrom (okonjugerad hyperbilirubinemi) eller levermetastaser Kreatinin >1,5 gånger ULN samtidigt med kreatininclearance < 50 ml/min och mätt med Cock eller croft Gault-ekvationen); Bekräftelse av kreatininclearance krävs endast när kreatinin är > 1,5 gånger ULN.
• Tidigare överkänslighet mot aktiva eller inaktiva hjälpämnen av ASK120067 eller läkemedel med liknande kemisk struktur eller klass som ASK120067
• Kvinnor som ammade och var gravida
• All annan cancer, inom 5 år före screening med undantag för adekvat behandlat livmoderhalscancer in situ, eller adekvat behandlat basal- eller skivepitelcancer i huden, eller papillär sköldkörtelcancer
• Utredarens bedömning att all allvarlig eller okontrollerad ögonsjukdom kan öka patientens säkerhetsrisk.
• Utredarens bedömning att patienten inte ska delta i studien om det är osannolikt att patienten kommer att följa studiens procedurer, restriktioner och krav