Az ASK120067 biztonságossága, tolerálhatósága, farmakokinetikája és daganatellenes hatása lokálisan előrehaladott és metasztatikus, nem kissejtes tüdőrákban

Bevételi kritériumok:

• Bármelyik nemű betegek, 18 évtől 70 éves korig.
• Szövettani vagy citológiailag igazolt metasztatikus vagy nem reszekálható, lokálisan előrehaladott, visszatérő NSCLC
• Annak megerősítése, hogy a daganat olyan EGFR mutációt tartalmaz, amelyről ismert, hogy az EGFR TKI érzékenységgel jár (beleértve a G719X, a 19. exon deléciója, az L858R, L861Q mutáció közül legalább egyet)
• A betegség progressziójának radiológiai dokumentálása korábbi folyamatos EGFR TKI kezelés alatt, pl. gefitinib vagy erlotinib vagy Afatinib, vagy Icotinib (a harmadik EGFR TKI-t nem tartalmazza). Ezenkívül más terápiás irányokat is alkalmazhattak
• Dokumentált bizonyíték arra, hogy határozottan EGFR T790M+ állapota van a daganatszövetben a betegség progresszióját követően a legutóbbi kezelési rend szerint (függetlenül attól, hogy ez EGFR TKI vagy kemoterápia)
• Legalább egy olyan lézió, amelyet korábban nem sugároztak be, és nem választottak ki friss biopsziára a vizsgálati szűrési időszak alatt, és amely az alapvonalon pontosan mérhető ≥ 10 mm-rel a leghosszabb átmérőben (kivéve a nyirokcsomókat, amelyeknek rövid hozzáféréssel kell rendelkezniük ≥ 15 mm-rel) számítógépes tomográfiával ( CT) vagy mágneses rezonancia képalkotás (MRI), amely pontos ismételt mérésekre alkalmas.
• ECOG teljesítmény állapota 0 és 2 között.
• A várható élettartam legalább 12 hét
• A nőstények nem lehetnek laktációs időszakban, és az adagolás megkezdése előtt negatív terhességi tesztet kell végezniük; A teljes kezelés alatt minden betegnek a teljes 3 hónapban a kezelés alatt és azt követően ismételten be kell tartania a barrier óvintézkedéseket.
• A férfi betegeknek 6 hónapon belül készen kellett állniuk a barrier fogamzásgátlásra, azaz az óvszer használatára, és kerülniük kellett a spermaadást.
• A Független Etikai Bizottság által jóváhagyott, tájékoztatáson alapuló beleegyezési űrlapon aláírt beleegyezés bármilyen tanulmány-specifikus értékelés előtt

Kizárási kritériumok:

• Bármely célzott rákgyógyszer egy korábbi kezelési rendből vagy klinikai vizsgálatból 8 napon belül, vagy kevesebb, mint a vizsgálati kezelés első adagjának felezési ideje körülbelül 5-szöröse
• Bármilyen citotoxikus kemoterápia, vizsgálati szer vagy egyéb rákellenes gyógyszer (beleértve a hagyományos kínai orvoslást is) egy korábbi kezelési rendből vagy klinikai vizsgálatból a vizsgálati kezelés első adagját követő 14 napon belül
• A harmadik EGFR-TKI egy korábbi kezelési rendből vagy klinikai vizsgálatból (azaz AZD9291, CO-1686, HM61713, avitinib, BPI-15086, BPI-7711, Alflutinib, Almonertinib)
• Nagy műtét a vizsgálati kezelés első adagját követő 4 héten belül
• A széles körű sugárkezeléssel vagy csontvelő-sugárterápiával végzett sugárterápia több mint 30% a vizsgálati kezelés első dózisát követő 4 héten belül
• Erős CYP3A4 inhibitor szedése (vagy nem hagyhatja abba a szedését az első adag bevétele előtt 1 héttel).
• Az alopecia és a 2. vagy magasabb fokozatú, korábbi platinaterápiával összefüggő neuropátia kivételével, a korábbi kezelésből származó minden megoldatlan toxicitás, amely meghaladja a mellékhatások közös terminológiai kritériumai (CTCAE) 2. fokozatát a vizsgálati kezelés megkezdésekor
• Spinalis kompresszió vagy agyi metasztázis tüneteket mutató, de kezeletlen (kivéve azokat, amelyeknél nincs tünet stabil állapotban, és nem alkalmaznak kortikoszteroidokat 4 héttel a nyomvonal kezdete előtt)
• Bármilyen bizonyíték, amely súlyos vagy nem megfelelően kontrollált szisztémás betegséget mutat. Például a nem megfelelően kontrollált magas vérnyomásban vagy aktív vérzéses hajlamban szenvedő betegek nem tartják alkalmasnak a nyomra, vagy befolyásolnák a protokollnak való megfelelést.
• Aktív fertőzések, például HBV (HBV-DNS≥1000 cps/ml), HCV, HIV, szifilisz és mtsai.
• Minden olyan állapot, amely befolyásolja a gyógyszer szedését, vagy jelentősen befolyásolja a felszívódást vagy a farmakokinetikai paramétereket, beleértve a kontrollálhatatlan hányingert vagy hányást, a krónikus gasztroenteropathiát, a nyelési zavart és a gyomor-bélrendszeri reszekció vagy műtét anamnézisét.
• Bármely állapot megfelel a következő szívnormáknak: Átlagos nyugalmi korrigált QT-intervallum (QTc) > 470 msec, 3 EKG alapján. Klinikai jelentőségű szívritmus-, vezetési és nyugalmi EKG-profil mindenféle rendellenessége, például teljes bal oldali köteg-elágazás, 2 vagy 3 fokozatú vezetési blokk és 250 msec-nél nagyobb PR intervallum. Bármilyen lehetséges tényező, amely növeli a QTc-megnyúlás kockázatát vagy az aritmiás események kockázatát, mint például szívelégtelenség, hipokalémia, veleszületett hosszú QT-szindróma, hosszú QT-szindróma a családi anamnézisben vagy 40 év alatti elsőfokú rokonok megmagyarázhatatlan hirtelen halála, vagy bármely ismert egyidejű gyógyszeres kezelés a QT-intervallum meghosszabbítására. bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) 40%-on belül.
• Bármilyen kórelőzményben intersticiális tüdőbetegség, gyógyszer által kiváltott intersticiális tüdőbetegség, sugárkezelést igénylő tüdőgyulladás szteroid terápiát vagy aktív intersticiális tüdőbetegséget igényel klinikai bizonyítékokkal a felvétel során
• Gyógyszerekkel stabilan nem szabályozható hiperglikémia (éhgyomri vércukorszint 7,0 mmol/l vagy annál nagyobb)
• Nem megfelelő csontvelő-tartalék vagy szervműködés, amelyet az alábbi laboratóriumi értékek bármelyike ​​igazol: Abszolút neutrofilszám < 1,5 x 109/l. Thrombocytaszám < 100 x 109/L. Hemoglobin < 90 g/l. Az alanin-aminotranszferáz a normálérték felső határának (ULN) > 2,5-szerese, ha nincs kimutatható májmetasztázis, vagy > 5-szöröse a normálérték felső határának májmetasztázisok jelenlétében. Az aszpartát-aminotranszferáz a normálérték felső határának > 2,5-szerese, ha nincs kimutatható májmetasztázis, vagy > 5-szöröse a normálérték felső határának májmetasztázisok jelenlétében. Összes bilirubin > 1,5-szerese a normálérték határértékének, ha nincs májmetasztázis, vagy > 3-szorosa a normálérték határértékének dokumentált Gilbert-szindróma (nem konjugált hiperbilirubinémia) vagy májmetasztázisok jelenlétében Kreatinin > 1,5-szerese a normálérték felső határának, és a kreatinin clearance < 50 ml/perc (a Cockcroft mérése vagy kiszámítása Gault egyenlet); a kreatinin-clearance megerősítése csak akkor szükséges, ha a kreatinin > 1,5-szerese a normálérték felső határának.
• Az ASK120067 aktív vagy inaktív segédanyagaival vagy az ASK120067-hez hasonló kémiai szerkezetű vagy osztályú gyógyszerekkel szembeni túlérzékenység anamnézisében
• Szoptató és terhes nők
• Bármilyen más daganatos megbetegedés a szűrést megelőző 5 éven belül, kivéve a megfelelően kezelt in situ méhnyakkarcinómát, vagy megfelelően kezelt bazális vagy laphámsejtes bőrrákot, vagy papilláris pajzsmirigyrákot
• A vizsgáló véleménye, hogy bármely súlyos vagy kontrollálatlan szembetegség növelheti a beteg biztonsági kockázatát.
• A vizsgáló döntése, miszerint a beteg nem vehet részt a vizsgálatban, ha a beteg valószínűleg nem felel meg a vizsgálati eljárásoknak, korlátozásoknak és követelményeknek