Sicherheit, Verträglichkeit, Pharmakokinetik und Antitumoraktivität von ASK120067 bei lokal fortgeschrittenem und metastasiertem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs

Einschlusskriterien:

• Patienten beiderlei Geschlechts im Alter von 18 bis 70 Jahren.
• Histologisch oder zytologisch bestätigtes metastasiertes oder inoperables, lokal fortgeschrittenes, rezidivierendes NSCLC
• Bestätigung, dass der Tumor eine EGFR-Mutation enthält, von der bekannt ist, dass sie mit EGFR-TKI-Sensitivität assoziiert ist (einschließlich mindestens einer der Mutationen G719X, Exon 19, L858R, L861Q)
• Radiologische Dokumentation des Krankheitsverlaufs während einer vorangegangenen kontinuierlichen Behandlung mit einem EGFR-TKI, z. Gefitinib oder Erlotinib oder Afatinib oder Icotinib (dritte EGFR-TKI sind nicht enthalten). Zusätzlich können andere Therapielinien gegeben worden sein
• Dokumentierter Nachweis eines eindeutigen EGFR T790M+ Zustands im Tumorgewebe nach Krankheitsprogression unter dem letzten Behandlungsregime (unabhängig davon, ob es sich um EGFR TKI oder Chemotherapie handelt)
• Mindestens eine Läsion, die nicht zuvor bestrahlt und während des Screening-Zeitraums der Studie nicht für eine frische Biopsie ausgewählt wurde und die zu Studienbeginn mit einem längsten Durchmesser von ≥ 10 mm (außer Lymphknoten, die einen kurzen Zugang von ≥ 15 mm haben müssen) mit Computertomographie genau gemessen werden kann ( CT) oder Magnetresonanztomographie (MRT), die für genaue Wiederholungsmessungen geeignet ist.
• ECOG-Leistungsstatus von 0 bis 2.
• Lebenserwartung von mindestens 12 Wochen
• Weibchen sollten sich nicht in der Laktationsphase befinden und müssen vor Beginn der Dosierung einen negativen Schwangerschaftstest haben; Während der gesamten Behandlung sollten bei allen Patienten in den gesamten 3 Monaten während und nach der Behandlung wiederholte Barrieremaßnahmen getroffen werden.
• Männliche Patienten sollten bereit sein, Barriereverhütungsmittel, dh Kondome, zu verwenden und innerhalb von 6 Monaten auf eine Samenspende zu verzichten
• Unterzeichnete Zustimmung auf einer von einer unabhängigen Ethikkommission genehmigten Einwilligungserklärung vor jeder studienspezifischen Bewertung

Ausschlusskriterien:

• Jedes Target-Krebsmedikament aus einem früheren Behandlungsschema oder einer klinischen Studie innerhalb von 8 Tagen oder weniger als ungefähr der 5-fachen Halbwertszeit der ersten Dosis der Studienbehandlung
• Jegliche zytotoxische Chemotherapie, Prüfpräparate oder andere Krebsmedikamente (einschließlich traditioneller chinesischer Medizin) aus einem früheren Behandlungsschema oder einer klinischen Studie innerhalb von 14 Tagen nach der ersten Dosis der Studienbehandlung
• Der dritte EGFR-TKI aus einem früheren Behandlungsschema oder einer klinischen Studie (d. h. AZD9291, CO-1686, HM61713, Avitinib, BPI-15086, BPI-7711, Alflutinib, Almonertinib)
• Größere Operation innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments
• Strahlentherapie mit einem breiten Strahlenfeld oder Knochenmarkstrahlentherapie beträgt mehr als 30 % innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Dosis der Studienbehandlung
• Starke Inhibitoren von CYP3A4 einnehmen (oder die Einnahme 1 Woche vor der ersten Dosis nicht beenden können).
• Mit Ausnahme von Alopezie und Grad 2 oder höher, vorheriger Platintherapie-bedingter Neuropathie, alle ungelösten Toxizitäten aus vorheriger Therapie, die zum Zeitpunkt des Beginns der Studienbehandlung größer als Grad 2 der Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) waren
• Wirbelsäulenkompression oder Hirnmetastasen, die Symptome zeigen, aber unbehandelt sind (außer diejenigen, die keine Symptome bei stabilem Zustand zeigen und 4 Wochen vor Beginn der Spur keine Kortikosteroide anwenden)
• Jegliche Hinweise auf eine schwere oder unzureichend kontrollierte systemische Erkrankung. Zum Beispiel Patienten mit unzureichend kontrolliertem Bluthochdruck oder aktiver hämorrhagischer Tendenz, die als nicht geeignet für den Trail angesehen werden oder die Einhaltung des Protokolls beeinträchtigen würden
• Aktive Infektion wie HBV (HBV-DNA≥1000cps/ml), HCV, HIV, Syphilis et al.
• Jeder Zustand, der die Einnahme des Arzneimittels beeinflusst oder die Resorption oder die pharmakokinetischen Parameter signifikant beeinflusst, umfasst jede Art von unkontrollierbarer Übelkeit oder Erbrechen, chronische Gastroenteropathie, Schluckbehinderung und Magen-Darm-Resektion oder Operation in der Vorgeschichte
• Jeder Zustand erfüllt den folgenden Herzstandard: Mittleres korrigiertes QT-Intervall in Ruhe (QTc) > 470 ms, ermittelt aus 3 EKG. Alle Arten von Anomalien des Herzrhythmus, der Überleitung und des Ruhe-EKG-Profils mit klinischer Bedeutung, z. B. vollständiger Linksschenkelblock, Überleitungsblock 2. oder 3. Grades und ein PR-Intervall > 250 ms. Alle möglichen Faktoren, die das Risiko einer QTc-Verlängerung oder das Risiko arrhythmischer Ereignisse erhöhen, wie z. B. Herzinsuffizienz, Hypokaliämie, angeborenes Long-QT-Syndrom, Familienanamnese mit Long-QT-Syndrom oder ungeklärter plötzlicher Tod unter 40 Jahren bei Verwandten ersten Grades oder andere bekannte Begleitmedikationen um das QT-Intervall zu verlängern. linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) innerhalb von 40 %.
• Jede Vorgeschichte von interstitieller Lungenerkrankung, medikamenteninduzierter interstitieller Lungenerkrankung, Strahlenpneumonie erfordert eine Steroidtherapie oder aktive interstitielle Lungenerkrankung mit klinischem Nachweis während der Rekrutierung
• Hyperglykämie, die nicht stabil durch Medikamente kontrolliert werden kann (Nüchtern-Blutzucker ist größer oder gleich 7,0 mmol/l)
• Unzureichende Knochenmarksreserve oder Organfunktion, wie durch einen der folgenden Laborwerte nachgewiesen: Absolute Neutrophilenzahl < 1,5 x 109/L. Thrombozytenzahl < 100 x 109/l. Hämoglobin < 90 g/l. Alanin-Aminotransferase > 2,5-facher oberer Normwert (ULN), wenn keine nachweisbaren Lebermetastasen vorhanden sind, oder > 5-facher ULN bei Vorliegen von Lebermetastasen. Aspartat-Aminotransferase > 2,5-fache ULN, wenn keine nachweisbaren Lebermetastasen vorhanden sind, oder > 5-fache ULN bei Vorliegen von Lebermetastasen. Gesamtbilirubin > 1,5-mal ULN, wenn keine Lebermetastasen vorliegen oder > 3-mal ULN bei dokumentiertem Gilbert-Syndrom (unkonjugierte Hyperbilirubinämie) oder Lebermetastasen Kreatinin > 1,5-mal ULN bei gleichzeitiger Kreatinin-Clearance < 50 ml/min (gemessen oder berechnet von Cockcroft and Gault-Gleichung); Eine Bestätigung der Kreatinin-Clearance ist nur erforderlich, wenn das Kreatinin > 1,5-mal ULN ist.
• Vorgeschichte von Überempfindlichkeit gegen aktive oder inaktive Hilfsstoffe von ASK120067 oder Arzneimittel mit einer ähnlichen chemischen Struktur oder Klasse wie ASK120067
• Frauen, die stillten und schwanger waren
• Alle anderen Krebsarten innerhalb von 5 Jahren vor dem Screening mit Ausnahme von adäquat behandeltem Zervixkarzinom in situ oder adäquat behandeltem Basal- oder Plattenepithelkarzinom der Haut oder papillärem Schilddrüsenkrebs
• Beurteilung des Prüfarztes, dass jede schwere oder unkontrollierte Augenerkrankung das Sicherheitsrisiko des Patienten erhöhen kann.
• Beurteilung des Prüfarztes, dass der Patient nicht an der Studie teilnehmen sollte, wenn es unwahrscheinlich ist, dass der Patient die Studienverfahren, Einschränkungen und Anforderungen einhält