Bezpieczeństwo, tolerancja, farmakokinetyka i aktywność przeciwnowotworowa ASK120067 w miejscowo zaawansowanym i przerzutowym niedrobnokomórkowym raku płuca

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci obu płci, w wieku od 18 lat starszych do 70 lat.
• Histologicznie lub cytologicznie potwierdzony przerzutowy lub nieoperacyjny miejscowo zaawansowany, nawracający NSCLC
• Potwierdzenie, że guz zawiera mutację EGFR, o której wiadomo, że jest związana z wrażliwością EGFR na TKI (w tym co najmniej jedną z mutacji G719X, delecja egzonu 19, L858R, L861Q)
• Dokumentacja radiologiczna progresji choroby podczas wcześniejszego ciągłego leczenia TKI EGFR np. gefitynib lub erlotynib lub afatynib lub ikotynib (trzeci EGFR TKI nie jest uwzględniony). Ponadto mogły zostać podane inne linie terapii
• Udokumentowane dowody na zdecydowanie stan EGFR T790M+ w tkance guza po progresji choroby w ramach ostatniego schematu leczenia (niezależnie od tego, czy jest to EGFR TKI, czy chemioterapia)
• Co najmniej jedna zmiana, wcześniej nienaświetlana i niewybrana do świeżej biopsji w okresie badań przesiewowych, którą można dokładnie zmierzyć na początku badania jako ≥ 10 mm w najdłuższej średnicy (z wyjątkiem węzłów chłonnych, które muszą mieć krótki dostęp ≥ 15 mm) za pomocą tomografii komputerowej ( CT) lub obrazowanie metodą rezonansu magnetycznego (MRI), które jest odpowiednie do dokładnych powtarzanych pomiarów.
• Stan wydajności ECOG od 0 do 2.
• Oczekiwana długość życia co najmniej 12 tygodni
• Samice nie powinny być w okresie laktacji i przed rozpoczęciem dawkowania muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego; Podczas całego leczenia wszyscy pacjenci powinni przez całe 3 miesiące w trakcie i po zabiegu powtarzać barierowe środki ostrożności.
• Pacjenci płci męskiej mieli być chętni do stosowania antykoncepcji mechanicznej, tj. prezerwatyw i unikania oddawania nasienia w ciągu 6 miesięcy
• Podpisana zgoda na zatwierdzonym przez Niezależną Komisję ds. Etyki formularzu świadomej zgody przed jakąkolwiek oceną konkretnego badania

Kryteria wyłączenia:

• Dowolny docelowy lek przeciwnowotworowy z poprzedniego schematu leczenia lub badania klinicznego w ciągu 8 dni lub krótszy niż około 5-krotny okres półtrwania pierwszej dawki badanego leku
• Jakakolwiek chemioterapia cytotoksyczna, środki eksperymentalne lub inne leki przeciwnowotworowe (w tym tradycyjna medycyna chińska) z poprzedniego schematu leczenia lub badania klinicznego w ciągu 14 dni od pierwszej dawki badanego leku
• Trzeci EGFR-TKI z poprzedniego schematu leczenia lub badania klinicznego (tj. AZD9291, CO-1686, HM61713, avitinib, BPI-15086, BPI-7711, Alflutinib, Almonertinib)
• Poważny zabieg chirurgiczny w ciągu 4 tygodni od podania pierwszej dawki badanego leku
• Radioterapia szerokim polem promieniowania lub radioterapia szpiku kostnego wynosi ponad 30% w ciągu 4 tygodni od podania pierwszej dawki badanego leku
• Przyjmowanie (lub niemożność odstawienia leku na 1 tydzień przed przyjęciem pierwszej dawki) silnego inhibitora CYP3A4
• Z wyjątkiem łysienia i neuropatii stopnia 2 lub wyższego, związanej z wcześniejszą terapią platyną, wszelkie nierozwiązane toksyczności wynikające z wcześniejszej terapii większe niż stopnia 2 według Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) w momencie rozpoczęcia leczenia w ramach badania
• Ucisk kręgosłupa lub przerzuty do mózgu wykazujące objawy, ale nieleczone (z wyjątkiem tych, które nie wykazują żadnych objawów ze stabilnym stanem i nie stosują kortykosteroidów przez 4 tygodnie przed rozpoczęciem szlaku)
• Wszelkie dowody wskazujące na ciężką lub niewystarczająco kontrolowaną chorobę ogólnoustrojową. Na przykład pacjenci z nieodpowiednio kontrolowanym nadciśnieniem tętniczym lub czynną skłonnością do krwotoków uznani za nieodpowiednich do badania lub wpłynęliby na zgodność z protokołem
• Aktywna infekcja, taka jak HBV (HBV-DNA≥1000 cps/ml), HCV, HIV, kiła i wsp.
• Wszelkie stany wpływające na przyjmowanie leku lub znacząco wpływające na wchłanianie lub parametry farmakokinetyczne obejmują wszelkiego rodzaju niekontrolowane nudności lub wymioty, przewlekłą gastroenteropatię, trudności w połykaniu oraz historię resekcji przewodu pokarmowego lub zabiegu chirurgicznego
• Każdy stan spełnia następujące standardy kardiologiczne: Średni spoczynkowy skorygowany odstęp QT (QTc) > 470 ms uzyskany z 3 EKG. Wszelkiego rodzaju nieprawidłowości rytmu serca, przewodzenia i spoczynkowego zapisu EKG o znaczeniu klinicznym, np. całkowity blok lewej odnogi pęczka Hisa, blok przewodzenia 2. lub 3. stopnia oraz odstęp PR >250 ms. Wszelkie możliwe czynniki zwiększające ryzyko wydłużenia odstępu QTc lub ryzyko zdarzeń arytmii, takich jak niewydolność serca, hipokaliemia, wrodzony zespół wydłużonego odstępu QT, wywiad rodzinny w kierunku zespołu wydłużonego odstępu QT lub niewyjaśniona nagła śmierć poniżej 40. w celu wydłużenia odstępu QT. frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) w granicach 40%.
• Jakakolwiek historia śródmiąższowej choroby płuc, śródmiąższowej choroby płuc polekowej, popromiennego zapalenia płuc wymaga sterydoterapii lub czynnej śródmiąższowej choroby płuc z objawami klinicznymi podczas rekrutacji
• Hiperglikemia, której nie można stabilnie kontrolować za pomocą leków (stężenie glukozy we krwi na czczo jest większe lub równe 7,0 mmol/l)
• Niewystarczająca rezerwa szpiku kostnego lub czynność narządu wykazana przez którekolwiek z następujących wartości laboratoryjnych: Bezwzględna liczba neutrofili < 1,5 x 109/l. Liczba płytek krwi < 100 x 109/l. Hemoglobina < 90 g/l. Aminotransferaza alaninowa > 2,5-krotność górnej granicy normy (GGN), jeśli nie ma widocznych przerzutów do wątroby lub > 5-krotność GGN w obecności przerzutów do wątroby. Aminotransferaza asparaginianowa > 2,5-krotność GGN, jeśli nie ma widocznych przerzutów do wątroby lub > 5-krotność GGN, jeśli występują przerzuty do wątroby. Stężenie bilirubiny całkowitej > 1,5-krotności GGN, jeśli nie ma przerzutów do wątroby lub >3-krotność GGN w obecności udokumentowanego zespołu Gilberta (nieskoniugowana hiperbilirubinemia) lub przerzutów do wątroby Kreatynina >1,5-krotności GGN jednocześnie z klirensem kreatyniny < 50 ml/min (zmierzonym lub obliczonym metodą Cockcrofta i równanie Gaulta); potwierdzenie klirensu kreatyniny jest wymagane tylko wtedy, gdy stężenie kreatyniny przekracza 1,5-krotność GGN.
• Historia nadwrażliwości na aktywne lub nieaktywne substancje pomocnicze ASK120067 lub leki o podobnej budowie chemicznej lub klasie do ASK120067
• Kobiety karmiące piersią i w ciąży
• Każdy inny nowotwór, w ciągu 5 lat przed badaniem przesiewowym, z wyjątkiem odpowiednio leczonego raka szyjki macicy in situ lub odpowiednio leczonego raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry lub raka brodawkowatego tarczycy
• Ocena badacza, że ​​każda poważna lub niekontrolowana choroba oczu może zwiększyć ryzyko bezpieczeństwa pacjenta.
• Ocena badacza, że ​​pacjent nie powinien uczestniczyć w badaniu, jeśli jest mało prawdopodobne, aby pacjent przestrzegał procedur badania, ograniczeń i wymagań