Безопасность, переносимость, фармакокинетика и противоопухолевое действие ASK120067 при местнораспространенном и метастатическом немелкоклеточном раке легкого

Критерии включения:

• Пациенты обоего пола в возрасте от 18 лет до 70 лет.
• Гистологически или цитологически подтвержденный метастатический или нерезектабельный местно-распространенный рецидивирующий НМРЛ
• Подтверждение того, что опухоль содержит мутацию EGFR, которая, как известно, связана с чувствительностью к EGFR TKI (включая по крайней мере одну из G719X, делецию экзона 19, мутацию L858R, L861Q)
• Рентгенологическая документация прогрессирования заболевания во время предыдущего непрерывного лечения ИТК EGFR, например. гефитиниб или эрлотиниб, или афатиниб, или икотиниб (третий ИТК EGFR не включен). Кроме того, могут быть назначены другие линии терапии.
• Документально подтвержденное состояние EGFR T790M+ в опухолевой ткани после прогрессирования заболевания на самой последней схеме лечения (независимо от того, является ли это ИТК EGFR или химиотерапией)
• По крайней мере одно поражение, ранее не облученное и не выбранное для свежей биопсии в период скрининга исследования, которое может быть точно измерено на исходном уровне как ≥ 10 мм в наибольшем диаметре (за исключением лимфатических узлов, которые должны иметь короткий доступ ≥ 15 мм) с помощью компьютерной томографии ( КТ) или магнитно-резонансная томография (МРТ), которая подходит для точных повторных измерений.
• Состояние производительности ECOG от 0 до 2.
• Ожидаемая продолжительность жизни не менее 12 недель
• Женщины не должны находиться в периоде лактации и должны иметь отрицательный результат теста на беременность до начала приема препарата; В течение всего лечения все пациенты должны в течение всех 3 месяцев во время и после лечения повторять барьерные меры предосторожности.
• Пациенты мужского пола должны были быть готовы использовать барьерную контрацепцию, то есть презервативы, и избегать донорства спермы в течение 6 месяцев.
• Подписанное согласие на одобренную Независимым комитетом по этике форму информированного согласия до проведения какой-либо оценки конкретного исследования.

Критерий исключения:

• Любое противораковое лекарство-мишень из предыдущей схемы лечения или клинического исследования в течение 8 дней или меньше, чем примерно 5-кратный период полувыведения первой дозы исследуемого препарата
• Любая цитотоксическая химиотерапия, исследуемые агенты или другие противораковые препараты (включая традиционную китайскую медицину) из предыдущей схемы лечения или клинического исследования в течение 14 дней после первой дозы исследуемого препарата.
• Третий EGFR-TKI из предыдущей схемы лечения или клинического исследования (например, AZD9291, CO-1686, HM61713, авитиниб, BPI-15086, BPI-7711, алфлутиниб, альмонертиниб)
• Серьезная операция в течение 4 недель после первой дозы исследуемого препарата
• Лучевая терапия с широким полем облучения или лучевая терапия костного мозга более 30% в течение 4 недель после первой дозы исследуемого лечения
• Прием (или невозможность прекратить прием за 1 неделю до приема первой дозы) сильного ингибитора CYP3A4
• За исключением алопеции и степени 2 или выше, невропатия, связанная с предшествующей терапией платиной, любые нерешенные токсические эффекты от предшествующей терапии, превышающие степень 2 по Общим терминологическим критериям нежелательных явлений (CTCAE) на момент начала исследуемого лечения.
• Компрессия позвоночника или метастазы в головной мозг с симптомами, но без лечения (за исключением тех, у кого нет симптомов при стабильном состоянии и не применяются кортикостероиды в течение 4 недель до начала исследования)
• Любые данные, свидетельствующие о тяжелом или неадекватном контролируемом системном заболевании. Например, пациенты с неадекватно контролируемой гипертензией или активной тенденцией к геморрагии считаются не подходящими для исследования или могут повлиять на соблюдение протокола.
• Активная инфекция, такая как HBV (HBV-ДНК ≥1000 имп/с/мл), HCV, ВИЧ, сифилис и др.
• Любое состояние, влияющее на прием препарата или существенно влияющее на абсорбцию или фармакокинетические параметры, включая любой вид неконтролируемой тошноты или рвоты, хроническую гастроэнтеропатию, нарушение глотания, а также резекцию или операцию желудочно-кишечного тракта в анамнезе.
• Любое состояние соответствует следующему кардиальному стандарту: средний скорректированный интервал QT в покое (QTc)> 470 мс, полученный по 3 ЭКГ. Все виды нарушений сердечного ритма, проводимости и профиля ЭКГ в покое, имеющие клиническое значение, например, полная блокада левой ножки пучка Гиса, блокада проводимости 2 или 3 степени и интервал PR > 250 мсек. Любые возможные факторы, повышающие риск удлинения интервала QTc или риск аритмических событий, такие как сердечная недостаточность, гипокалиемия, врожденный синдром удлиненного интервала QT, семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT или необъяснимая внезапная смерть в возрасте до 40 лет у родственников первой степени родства или любое известное сопутствующее лечение для удлинения интервала QT. фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) в пределах 40%.
• Любая история интерстициального заболевания легких, лекарственного интерстициального заболевания легких, лучевой пневмонии требует стероидной терапии или активного интерстициального заболевания легких с клиническими данными во время набора
• Гипергликемия, которая не может стабильно контролироваться лекарствами (уровень глюкозы в крови натощак больше или равен 7,0 ммоль/л)
• Неадекватные резервы костного мозга или функции органов, что подтверждается любым из следующих лабораторных показателей: Абсолютное количество нейтрофилов < 1,5 x 109/л. Количество тромбоцитов < 100 x 109/л. Гемоглобин < 90 г/л. Аланинаминотрансфераза > 2,5 раза выше верхней границы нормы (ВГН) при отсутствии видимых метастазов в печени или > 5 раз выше ВГН при наличии метастазов в печени. Аспартатаминотрансфераза > 2,5 раза выше ВГН, если нет явных метастазов в печени, или > 5 раз выше ВГН при наличии метастазов в печени. Общий билирубин более чем в 1,5 раза выше ВГН при отсутствии метастазов в печень или более чем в 3 раза выше ВГН при наличии документально подтвержденного синдрома Жильбера (неконъюгированная гипербилирубинемия) или метастазов в печень уравнение Голта); подтверждение клиренса креатинина требуется только в том случае, если креатинин более чем в 1,5 раза превышает ВГН.
• История гиперчувствительности к активным или неактивным вспомогательным веществам ASK120067 или препаратам с химической структурой или классом, аналогичным ASK120067.
• Женщины, кормящие грудью и беременные
• Любой другой рак в течение 5 лет до скрининга, за исключением адекватно пролеченной карциномы шейки матки in situ или адекватно пролеченной базально- или плоскоклеточной карциномы кожи или папиллярного рака щитовидной железы.
• Суждение исследователя о том, что любое серьезное или неконтролируемое заболевание глаз может увеличить риск для безопасности пациента.
• Решение исследователя о том, что пациенту не следует участвовать в исследовании, если маловероятно, что пациент будет соблюдать процедуры исследования, ограничения и требования