Sikkerhed, tolerabilitet, farmakokinetik og antitumoraktivitet af ASK120067 i lokalt avanceret og metastatisk ikke-småcellet lungekræft

Inklusionskriterier:

• Patienter af begge køn, i alderen fra 18 år til 70 år.
• Histologisk eller cytologisk bekræftet metastatisk eller uoperabel lokalt fremskreden, tilbagevendende NSCLC
• Bekræftelse af, at tumoren rummer en EGFR-mutation, der vides at være forbundet med EGFR TKI-følsomhed (herunder mindst én af G719X, exon 19-deletion, L858R, L861Q-mutation)
• Radiologisk dokumentation af sygdomsprogression under en tidligere kontinuerlig behandling med en EGFR TKI f.eks. gefitinib eller erlotinib eller Afatinib eller Icotinib (tredje EGFR TKI er ikke inkluderet). Derudover kan andre behandlingslinjer have været givet
• Dokumenteret tegn på absolut EGFR T790M+ tilstand i tumorvævet efter sygdomsprogression på det seneste behandlingsregime (uanset om dette er EGFR TKI eller kemoterapi)
• Mindst én læsion, ikke tidligere bestrålet og ikke valgt til frisk biopsi under undersøgelsesscreeningsperioden, der kan måles nøjagtigt ved baseline som ≥ 10 mm i den længste diameter (undtagen lymfeknuder, som skal have kort adgang ≥ 15 mm) med computertomografi ( CT) eller magnetisk resonansbilleddannelse (MRI), som er velegnet til nøjagtige gentagne målinger.
• ECOG-ydelsesstatus på 0 til 2.
• Forventet levetid på mindst 12 uger
• Hunnerne bør ikke være i diegivningsperiode og skal have en negativ graviditetstest før start af dosering; Under hele behandlingen skal alle patienter være i hele 3 måneder under og efter behandlingen, gentagne barriere-forholdsregler.
• Mandlige patienter skulle være villige til at bruge barriereprævention, dvs. kondomer og undgå sæddonation inden for 6 måneder
• Underskrevet samtykke på en uafhængig etisk komité-godkendt informeret samtykkeformular forud for enhver undersøgelsesspecifik evaluering

Ekskluderingskriterier:

• Ethvert målkræftlægemiddel fra et tidligere behandlingsregime eller klinisk undersøgelse inden for 8 dage eller mindre end ca. 5 gange halveringstid af den første dosis af undersøgelsesbehandlingen
• Enhver cytotoksisk kemoterapi, forsøgsmidler eller andre kræftlægemidler (herunder traditionel kinesisk medicin) fra et tidligere behandlingsregime eller klinisk undersøgelse inden for 14 dage efter den første dosis af undersøgelsesbehandlingen
• Den tredje EGFR-TKI fra et tidligere behandlingsregime eller klinisk undersøgelse (dvs. AZD9291, CO-1686, HM61713, avitinib,BPI-15086,BPI-7711,Alflutinib,Almonertinib)
• Større operation inden for 4 uger efter den første dosis af undersøgelsesbehandlingen
• Strålebehandling med et bredt felt af stråling eller knoglemarvsstrålebehandling er mere end 30 % inden for 4 uger efter den første dosis af undersøgelsesbehandlingen
• Tager (eller kan ikke stoppe med at tage 1 uge før den første dosis modtagelse) stærk hæmmer af CYP3A4
• Med undtagelse af alopeci og grad 2 eller højere, tidligere platinterapi-relateret neuropati, enhver uafklaret toksicitet fra tidligere behandling, der er større end Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) grad 2 på tidspunktet for start af undersøgelsesbehandlingen
• Rygmarvskompression eller hjernemetastaser, der udviser symptomer, men ubehandlet (bortset fra dem, der ikke udviser symptomer med stabil tilstand og ikke anvender kortikosteroider i 4 uger, før sporet starter)
• Ethvert bevis, der viser alvorlig eller utilstrækkelig kontrolleret systemisk sygdom. For eksempel patienter med utilstrækkelig kontrolleret hypertension eller aktiv blødningstendens, der anses for ikke at være egnet til sporet eller vil påvirke overholdelse af protokollen
• Aktiv infektion, såsom HBV (HBV-DNA≥1000cps/ml), HCV, HIV, syfilis et al.
• Enhver tilstand, der påvirker medicinindtagelsen eller signifikant påvirker absorptionen eller de farmakokinetiske parametre, omfatter enhver form for ukontrollerbar kvalme eller opkast, kronisk gastroenteropati, synkebesvær og historie med gastrointestinal resektion eller kirurgi.
• Enhver tilstand opfylder følgende hjertestandard: Gennemsnitligt hvilekorrigeret QT-interval (QTc) > 470 msek. opnået fra 3 EKG. Alle former for abnorme i hjerterytme, lednings- og hvile-EKG-profil med klinisk betydning, f.eks. komplet venstre grenblok, 2 eller 3 grad af ledningsblok og et PR-interval >250 msek. Eventuelle faktorer, der øger risikoen for QTc-forlængelse eller risiko for arytmiske hændelser såsom hjertesvigt, hypokaliæmi, medfødt langt QT-syndrom, familiehistorie med langt QT-syndrom eller uforklarlig pludselig død under 40 år hos førstegradsslægtninge eller anden kendt samtidig medicin for at forlænge QT-intervallet. venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) inden for 40 %.
• Enhver historie med interstitiel lungesygdom, lægemiddelinduceret interstitiel lungesygdom, strålingslungebetændelse kræver steroidbehandling eller aktiv interstitiel lungesygdom med klinisk bevis under rekruttering
• Hyperglykæmi, der ikke kan kontrolleres stabilt af lægemidler (fastende blodsukker er større end eller lig med 7,0 mmol/L)
• Utilstrækkelig knoglemarvsreserve eller organfunktion som vist ved en af ​​følgende laboratorieværdier: Absolut neutrofiltal < 1,5 x 109/L. Blodpladeantal < 100 x 109/L. Hæmoglobin < 90 g/L. Alaninaminotransferase > 2,5 gange den øvre grænse for normal (ULN), hvis ingen påviselige levermetastaser eller > 5 gange ULN ved tilstedeværelse af levermetastaser. Aspartataminotransferase > 2,5 gange ULN, hvis der ikke kan påvises levermetastaser eller > 5 gange ULN ved tilstedeværelse af levermetastaser. Total bilirubin > 1,5 gange ULN hvis ingen levermetastaser eller > 3 gange ULN ved tilstedeværelse af dokumenteret Gilberts syndrom (ukonjugeret hyperbilirubinæmi) eller levermetastaser Kreatinin >1,5 gange ULN samtidig med kreatininclearance < 50 ml/min (målt ved Cock eller croft) Gault-ligning); bekræftelse af kreatininclearance er kun påkrævet, når kreatinin er > 1,5 gange ULN.
• Anamnese med overfølsomhed over for aktive eller inaktive hjælpestoffer af ASK120067 eller lægemidler med en lignende kemisk struktur eller klasse som ASK120067
• Kvinder, der ammede og var gravide
• Enhver anden cancer inden for 5 år før screening med undtagelse af tilstrækkeligt behandlet cervixcarcinom in situ eller tilstrækkeligt behandlet basal- eller pladecellecarcinom i huden eller papillær skjoldbruskkirtelkræft
• Efterforskerens vurdering af, at enhver alvorlig eller ukontrolleret øjensygdom kan øge patientens sikkerhedsrisiko.
• Efterforskerens vurdering af, at patienten ikke bør deltage i undersøgelsen, hvis det er usandsynligt, at patienten vil overholde undersøgelsesprocedurer, begrænsninger og krav