Seguridad, tolerabilidad, farmacocinética y actividad antitumoral de ASK120067 en cáncer de pulmón de células no pequeñas metastásico y localmente avanzado

Criterios de inclusión:

• Pacientes de ambos sexos, con edades comprendidas entre los 18 y los 70 años.
• CPCNP metastásico o localmente avanzado no resecable confirmado histológica o citológicamente, recurrente
• Confirmación de que el tumor alberga una mutación de EGFR que se sabe que está asociada con la sensibilidad de TKI de EGFR (incluida al menos una mutación G719X, deleción del exón 19, L858R, L861Q)
• Documentación radiológica de la progresión de la enfermedad durante un tratamiento previo continuo con un EGFR TKI, p. gefitinib, erlotinib, afatinib o icotinib (no se incluyen los TKI del tercer EGFR). Además, es posible que se hayan administrado otras líneas de terapia.
• Evidencia documentada de un estado definitivo de EGFR T790M+ en el tejido tumoral después de la progresión de la enfermedad en el régimen de tratamiento más reciente (independientemente de si se trata de EGFR TKI o quimioterapia)
• Al menos una lesión, no irradiada previamente y no elegida para biopsia fresca durante el período de selección del estudio, que se puede medir con precisión al inicio como ≥ 10 mm en el diámetro más largo (excepto los ganglios linfáticos que deben tener un acceso corto ≥ 15 mm) con tomografía computarizada ( CT) o imágenes por resonancia magnética (MRI) que son adecuadas para mediciones repetidas precisas.
• Estado funcional ECOG de 0 a 2.
• Esperanza de vida de al menos 12 semanas.
• Las hembras no deben estar en período de lactancia y deben tener una prueba de embarazo negativa antes del inicio de la dosificación; Durante todo el tratamiento, todos los pacientes deben estar en los 3 meses completos durante y después del tratamiento, precauciones de barrera repetidas.
• Los pacientes masculinos debían estar dispuestos a usar anticonceptivos de barrera, es decir, condones, y evitar la donación de esperma dentro de los 6 meses.
• Consentimiento firmado en un formulario de consentimiento informado aprobado por el Comité de Ética Independiente antes de cualquier evaluación específica del estudio

Criterio de exclusión:

• Cualquier medicamento contra el cáncer de Target de un régimen de tratamiento o estudio clínico anterior dentro de los 8 días, o menos de aproximadamente 5 veces la vida media de la primera dosis del tratamiento del estudio
• Cualquier quimioterapia citotóxica, agentes en investigación u otros medicamentos contra el cáncer (incluida la medicina tradicional china) de un régimen de tratamiento previo o estudio clínico dentro de los 14 días posteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio
• El tercer EGFR-TKI de un régimen de tratamiento o estudio clínico anterior (es decir, AZD9291, CO-1686, HM61713, avitinib, BPI-15086, BPI-7711, Alflutinib, Almonertinib)
• Cirugía mayor dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio
• La radioterapia con un campo amplio de radiación o la radioterapia de la médula ósea es más del 30 % dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio
• Toma (o no puede dejar de tomar 1 semana antes de recibir la primera dosis) un inhibidor potente de CYP3A4
• Con la excepción de alopecia y grado 2 o superior, neuropatía previa relacionada con la terapia con platino, cualquier toxicidad no resuelta de la terapia anterior mayor que el grado 2 de los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) al momento de comenzar el tratamiento del estudio
• Compresión espinal o metástasis cerebral que presenta síntomas pero no se trata (excepto aquellos que no presentan síntomas con una condición estable y no aplican corticosteroides durante 4 semanas antes de iniciar el ensayo)
• Cualquier evidencia que muestre una enfermedad sistémica severa o controlada inadecuadamente. Por ejemplo pacientes con hipertensión inadecuadamente controlada o tendencia hemorrágica activa que no se consideren aptos para la prueba o afectarían el cumplimiento del protocolo
• Infección activa como HBV (HBV-DNA≥1000cps/ml), HCV, HIV, sífilis et al.
• Cualquier condición que afecte la toma del fármaco, o que afecte significativamente la absorción o los parámetros farmacocinéticos, incluye cualquier tipo de náuseas o vómitos incontrolables, gastroenteropatía crónica, dificultad para tragar y antecedentes de resección o cirugía gastrointestinal.
• Cualquier condición cumple con el siguiente estándar cardíaco: Intervalo QT medio corregido en reposo (QTc) > 470 mseg obtenido de 3 ECG. Todo tipo de anomalías en el ritmo cardíaco, la conducción y el perfil de ECG en reposo con importancia clínica, por ejemplo, bloqueo completo de rama izquierda, bloqueo de conducción de grado 2 o 3 e intervalo PR > 250 mseg. Cualquier posible factor que aumente el riesgo de prolongación del intervalo QTc o el riesgo de eventos arrítmicos como insuficiencia cardíaca, hipopotasemia, síndrome de QT prolongado congénito, antecedentes familiares de síndrome de QT prolongado o muerte súbita inexplicable antes de los 40 años en familiares de primer grado o cualquier medicación concomitante conocida para prolongar el intervalo QT. fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) dentro del 40%.
• Cualquier antecedente de enfermedad pulmonar intersticial, enfermedad pulmonar intersticial inducida por fármacos, neumonía por radiación requiere terapia con esteroides o enfermedad pulmonar intersticial activa con evidencia clínica durante el reclutamiento
• Hiperglucemia que no se puede controlar de manera estable con medicamentos (la glucosa en sangre en ayunas es mayor o igual a 7,0 mmol/L)
• Reserva inadecuada de médula ósea o función orgánica demostrada por cualquiera de los siguientes valores de laboratorio: Recuento absoluto de neutrófilos < 1,5 x 109/L. Recuento de plaquetas < 100 x 109/L. Hemoglobina < 90 g/L. Alanina aminotransferasa > 2,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN) si no hay metástasis hepáticas demostrables o > 5 veces el LSN en presencia de metástasis hepáticas. Aspartato aminotransferasa > 2,5 veces el ULN si no hay metástasis hepáticas demostrables o > 5 veces el ULN en presencia de metástasis hepáticas. Bilirrubina total > 1,5 veces el LSN si no hay metástasis hepáticas o > 3 veces el LSN en presencia de síndrome de Gilbert documentado (hiperbilirrubinemia no conjugada) o metástasis hepáticas Creatinina > 1,5 veces el LSN concurrente con aclaramiento de creatinina < 50 ml/min (medido o calculado por Cockcroft y ecuación de Gault); la confirmación del aclaramiento de creatinina solo se requiere cuando la creatinina es > 1,5 veces el LSN.
• Antecedentes de hipersensibilidad a excipientes activos o inactivos de ASK120067 o fármacos con una estructura química o clase similar a ASK120067
• Mujeres que estaban amamantando y embarazadas
• Cualquier otro cáncer, dentro de los 5 años previos a la selección, con la excepción del carcinoma de cuello uterino in situ tratado adecuadamente, o el carcinoma de células basales o de células escamosas de la piel o el cáncer papilar de tiroides tratados adecuadamente.
• Juicio del investigador de que cualquier enfermedad ocular grave o no controlada puede aumentar el riesgo de seguridad del paciente.
• Juicio del investigador de que el paciente no debe participar en el estudio si es poco probable que cumpla con los procedimientos, restricciones y requisitos del estudio.