Sicurezza, tollerabilità, farmacocinetica e attività antitumorale di ASK120067 nel carcinoma polmonare non a piccole cellule localmente avanzato e metastatico

Criterio di inclusione:

• Pazienti di entrambi i sessi, di età compresa tra 18 e 70 anni.
• NSCLC metastatico, localmente avanzato, non resecabile, confermato istologicamente o citologicamente
• Conferma che il tumore ospita una mutazione EGFR nota per essere associata alla sensibilità TKI dell'EGFR (inclusa almeno una delle mutazioni G719X, delezione dell'esone 19, L858R, L861Q)
• Documentazione radiologica della progressione della malattia durante un precedente trattamento continuo con un TKI dell'EGFR, ad es. gefitinib o erlotinib o Afatinib o Icotinib (il terzo TKI dell'EGFR non è incluso). Inoltre potrebbero essere state somministrate altre linee di terapia
• Evidenza documentata dello stato definitivo di EGFR T790M+ nel tessuto tumorale dopo la progressione della malattia con il regime di trattamento più recente (indipendentemente dal fatto che si tratti di EGFR TKI o chemioterapia)
• Almeno una lesione, non precedentemente irradiata e non scelta per la biopsia fresca durante il periodo di screening dello studio, che può essere accuratamente misurata al basale come ≥ 10 mm nel diametro più lungo (ad eccezione dei linfonodi che devono avere un accesso breve ≥ 15 mm) con tomografia computerizzata ( CT) o risonanza magnetica (MRI) che è adatto per misurazioni ripetute accurate.
• Performance status ECOG da 0 a 2.
• Aspettativa di vita di almeno 12 settimane
• Le femmine non devono essere nel periodo di allattamento e devono avere un test di gravidanza negativo prima dell'inizio della somministrazione; Durante l'intero trattamento, tutti i pazienti devono essere sottoposti a ripetute precauzioni di barriera per tutti i 3 mesi durante e dopo il trattamento.
• I pazienti di sesso maschile dovevano essere disposti a usare la contraccezione di barriera, cioè i preservativi ed evitare la donazione di sperma entro 6 mesi
• Consenso firmato su un modulo di consenso informato approvato dal comitato etico indipendente prima di qualsiasi valutazione specifica dello studio

Criteri di esclusione:

• Qualsiasi farmaco antitumorale target da un precedente regime di trattamento o studio clinico entro 8 giorni o meno di circa 5 volte l'emivita della prima dose del trattamento in studio
• Qualsiasi chemioterapia citotossica, agenti sperimentali o altri farmaci antitumorali (compresa la medicina tradizionale cinese) da un precedente regime di trattamento o studio clinico entro 14 giorni dalla prima dose del trattamento in studio
• Il terzo EGFR-TKI da un precedente regime di trattamento o studio clinico (ad es. AZD9291, CO-1686, HM61713, avitinib, BPI-15086, BPI-7711, Alflutinib, Almonertinib)
• Intervento chirurgico maggiore entro 4 settimane dalla prima dose del trattamento in studio
• La radioterapia con un ampio campo di radiazioni o la radioterapia del midollo osseo è superiore al 30% entro 4 settimane dalla prima dose del trattamento in studio
• Assumere (o non può interrompere l'assunzione 1 settimana prima della prima dose di ricezione) un forte inibitore del CYP3A4
• Ad eccezione dell'alopecia e di grado 2 o superiore, precedente neuropatia correlata alla terapia con platino, qualsiasi tossicità irrisolta da precedente terapia superiore al grado 2 dei criteri di terminologia comune per gli eventi avversi (CTCAE) al momento dell'inizio del trattamento in studio
• Compressione spinale o metastasi cerebrali che presentano sintomi ma non trattate (eccetto quelli che non presentano sintomi con condizioni stabili e non applicano corticosteroidi per 4 settimane prima dell'inizio del percorso)
• Qualsiasi evidenza che mostri una malattia sistemica controllata grave o inadeguata. Ad esempio pazienti con ipertensione controllata in modo inadeguato o tendenza emorragica attiva considerati non idonei al percorso o che pregiudicherebbero la compliance al protocollo
• Infezione attiva come HBV (HBV-DNA≥1000cps/ml), HCV, HIV, sifilide et al.
• Qualsiasi condizione che influisca sull'assunzione del farmaco o che influisca in modo significativo sull'assorbimento o sui parametri farmacocinetici, inclusi qualsiasi tipo di nausea o vomito incontrollabili, gastroenteropatia cronica, disabilità nella deglutizione e anamnesi di resezione gastrointestinale o intervento chirurgico
• Qualsiasi condizione soddisfa il seguente standard cardiaco: Intervallo QT medio corretto a riposo (QTc) > 470 msec ottenuto da 3 ECG. Tutti i tipi di anomalie del ritmo cardiaco, della conduzione e del profilo ECG a riposo con significato clinico, ad esempio blocco di branca sinistro completo, blocco di conduzione di grado 2 o 3 e intervallo PR > 250 msec. Qualsiasi possibile fattore che aumenta il rischio di prolungamento dell'intervallo QTc o il rischio di eventi aritmici come insufficienza cardiaca, ipokaliemia, sindrome congenita del QT lungo, storia familiare di sindrome del QT lungo o morte improvvisa inspiegabile sotto i 40 anni di età in parenti di primo grado o qualsiasi farmaco concomitante noto per prolungare l'intervallo QT. frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) entro il 40%.
• Qualsiasi storia di malattia polmonare interstiziale, malattia polmonare interstiziale indotta da farmaci, polmonite da radiazioni richiede terapia steroidea o malattia polmonare interstiziale attiva con evidenza clinica durante il reclutamento
• Iperglicemia che non può essere controllata stabilmente dai farmaci (la glicemia a digiuno è maggiore o uguale a 7,0mmol/L)
• Riserva di midollo osseo o funzione d'organo inadeguata, come dimostrato da uno qualsiasi dei seguenti valori di laboratorio: Conta assoluta dei neutrofili < 1,5 x 109/L. Conta piastrinica < 100 x 109/L. Emoglobina < 90 g/L. Alanina aminotransferasi > 2,5 volte il limite superiore della norma (ULN) in assenza di metastasi epatiche dimostrabili o > 5 volte ULN in presenza di metastasi epatiche. Aspartato aminotransferasi > 2,5 volte l'ULN in assenza di metastasi epatiche dimostrabili o > 5 volte l'ULN in presenza di metastasi epatiche. Bilirubina totale > 1,5 volte l'ULN in assenza di metastasi epatiche o > 3 volte l'ULN in presenza di sindrome di Gilbert documentata (iperbilirubinemia non coniugata) o metastasi epatiche Creatinina > 1,5 volte l'ULN in concomitanza con clearance della creatinina < 50 ml/min (misurata o calcolata da Cockcroft e equazione di Gault); la conferma della clearance della creatinina è richiesta solo quando la creatinina è > 1,5 volte l'ULN.
• Storia di ipersensibilità agli eccipienti attivi o inattivi di ASK120067 o farmaci con struttura chimica o classe simile a ASK120067
• Donne che allattavano e incinte
• Qualsiasi altro tumore, entro 5 anni prima dello screening, ad eccezione del carcinoma cervicale in situ adeguatamente trattato o del carcinoma a cellule basali o squamose adeguatamente trattato della pelle o del carcinoma papillare della tiroide
• Giudizio dello sperimentatore secondo cui qualsiasi malattia oculare grave o incontrollata può aumentare il rischio per la sicurezza del paziente.
• Giudizio dello sperimentatore secondo cui il paziente non dovrebbe partecipare allo studio se è improbabile che il paziente rispetti le procedure, le restrizioni e i requisiti dello studio