Veiligheid, verdraagbaarheid, farmacokinetiek en antitumoractiviteit van ASK120067 bij lokaal gevorderde en gemetastaseerde niet-kleincellige longkanker

Inclusiecriteria:

• Patiënten van beide geslachten, in de leeftijd van 18 jaar tot 70 jaar.
• Histologisch of cytologisch bevestigde gemetastaseerde of inoperabel lokaal gevorderde, recidiverende NSCLC
• Bevestiging dat de tumor een EGFR-mutatie herbergt waarvan bekend is dat deze geassocieerd is met EGFR TKI-gevoeligheid (waaronder ten minste één van G719X, exon 19 deletie, L858R, L861Q-mutatie)
• Radiologische documentatie van ziekteprogressie tijdens een eerdere continue behandeling met een EGFR TKI b.v. gefitinib of erlotinib of Afatinib of Icotinib (derde EGFR TKI zijn niet inbegrepen). Daarnaast kunnen andere therapielijnen zijn gegeven
• Gedocumenteerd bewijs van een duidelijke EGFR T790M+ toestand in het tumorweefsel na ziekteprogressie op het meest recente behandelingsregime (ongeacht of dit EGFR TKI of chemotherapie is)
• Ten minste één laesie, niet eerder bestraald en niet gekozen voor een nieuwe biopsie tijdens de screeningperiode van het onderzoek, die bij aanvang nauwkeurig kan worden gemeten als ≥ 10 mm in de langste diameter (behalve lymfeklieren die een korte toegang moeten hebben ≥ 15 mm) met computertomografie ( CT) of magnetische resonantie beeldvorming (MRI) die geschikt is voor nauwkeurige herhaalde metingen.
• ECOG-prestatiestatus van 0 tot 2.
• Levensverwachting van minimaal 12 weken
• Vrouwtjes mogen niet in de lactatieperiode zijn en moeten een negatieve zwangerschapstest hebben voordat met de dosering wordt begonnen; Gedurende de gehele behandeling dienen alle patiënten gedurende de gehele 3 maanden tijdens en na de behandeling herhaalde barrièrevoorzorgsmaatregelen te nemen.
• Mannelijke patiënten moesten bereid zijn om barrière-anticonceptie, dwz condooms, te gebruiken en spermadonatie binnen 6 maanden te vermijden
• Ondertekende toestemming op een door de onafhankelijke ethische commissie goedgekeurd formulier voor geïnformeerde toestemming voorafgaand aan een studiespecifieke evaluatie

Uitsluitingscriteria:

• Elk Target-kankergeneesmiddel van een eerder behandelingsregime of klinische studie binnen 8 dagen, of minder dan ongeveer 5x de halfwaardetijd van de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling
• Alle cytotoxische chemotherapie, onderzoeksgeneesmiddelen of andere geneesmiddelen tegen kanker (inclusief traditionele Chinese geneeskunde) van een eerdere behandelingsregime of klinische studie binnen 14 dagen na de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling
• De derde EGFR-TKI van een eerder behandelingsregime of klinisch onderzoek (dwz AZD9291, CO-1686, HM61713, avitinib, BPI-15086, BPI-7711, Alflutinib, Almonertinib)
• Grote operatie binnen 4 weken na de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling
• Radiotherapie met een breed bestralingsveld of beenmergbestraling is meer dan 30% binnen 4 weken na de eerste dosis studiebehandeling
• Inname (of kan niet stoppen met inname 1 week voordat de eerste dosis wordt toegediend) sterke remmer van CYP3A4
• Met uitzondering van alopecia en graad 2 of hoger, eerdere platinatherapie-gerelateerde neuropathie, alle onopgeloste toxiciteiten van eerdere therapie groter dan Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) graad 2 op het moment van aanvang van de onderzoeksbehandeling
• Spinale compressie of hersenmetastasen die symptomen vertonen maar onbehandeld zijn (behalve degenen die geen symptomen vertonen met een stabiele toestand en geen corticosteroïden toepassen gedurende 4 weken voordat het spoor begint)
• Elk bewijs dat een ernstige of onvoldoende gecontroleerde systemische ziekte aantoont. Bijvoorbeeld patiënten met onvoldoende gecontroleerde hypertensie of actieve bloedingsneiging die niet geschikt worden geacht voor het traject of die de naleving van het protocol zouden beïnvloeden
• Actieve infectie zoals HBV (HBV-DNA≥1000 cps/ml), HCV, HIV, syfilis et al.
• Elke aandoening die de inname van het geneesmiddel beïnvloedt, of de absorptie of de farmacokinetische parameters aanzienlijk beïnvloedt, omvat elke vorm van oncontroleerbare misselijkheid of braken, chronische gastro-enteropathie, slikproblemen en voorgeschiedenis van gastro-intestinale resectie of chirurgie
• Elke aandoening voldoet aan de volgende cardiale standaard: Gemiddeld gecorrigeerd QT-interval in rust (QTc) > 470 msec verkregen uit 3 ECG. Allerlei afwijkingen in het hartritme, geleidings- en rust-ECG-profiel met klinische betekenis, bijvoorbeeld compleet linkerbundeltakblok, 2e of 3e graads geleidingsblok en een PR-interval >250 msec. Alle mogelijke factoren die het risico op QTc-verlenging of het risico op aritmische gebeurtenissen verhogen, zoals hartfalen, hypokaliëmie, congenitaal lang-QT-syndroom, familiegeschiedenis van lang-QT-syndroom of onverklaarbaar plotseling overlijden onder de 40 jaar bij eerstegraads familieleden of andere bekende gelijktijdige medicatie om het QT-interval te verlengen. linkerventrikelejectiefractie (LVEF) binnen 40%.
• Elke voorgeschiedenis van interstitiële longziekte, door geneesmiddelen veroorzaakte interstitiële longziekte, bestralingspneumonie vereist therapie met steroïden of actieve interstitiële longziekte met klinisch bewijs tijdens rekrutering
• Hyperglykemie die niet stabiel onder controle kan worden gehouden door medicijnen (nuchtere bloedglucose is groter dan of gelijk aan 7,0 mmol/L)
• Onvoldoende beenmergreserve of orgaanfunctie zoals aangetoond door een van de volgende laboratoriumwaarden: Absoluut aantal neutrofielen < 1,5 x 109/L. Aantal bloedplaatjes < 100 x 109/L. Hemoglobine < 90 g/L. Alanineaminotransferase > 2,5 maal de bovengrens van normaal (ULN) indien geen aantoonbare levermetastasen of > 5 maal ULN bij aanwezigheid van levermetastasen. Aspartaataminotransferase > 2,5 keer ULN bij geen aantoonbare levermetastasen of > 5 keer ULN bij aanwezigheid van levermetastasen. Totaal bilirubine > 1,5 maal ULN indien geen levermetastasen of > 3 maal ULN in aanwezigheid van gedocumenteerd syndroom van Gilbert (ongeconjugeerde hyperbilirubinemie) of levermetastasen Creatinine > 1,5 maal ULN gelijktijdig met creatinineklaring < 50 ml/min (gemeten of berekend door Cockcroft en Gault-vergelijking); bevestiging van creatinineklaring is alleen nodig wanneer creatinine > 1,5 keer ULN is.
• Geschiedenis van overgevoeligheid voor actieve of inactieve hulpstoffen van ASK120067 of geneesmiddelen met een vergelijkbare chemische structuur of klasse als ASK120067
• Vrouwen die borstvoeding gaven en zwanger waren
• Elke andere vorm van kanker, binnen 5 jaar voorafgaand aan de screening, met uitzondering van adequaat behandeld cervicaal carcinoom in situ, of adequaat behandeld basaal- of plaveiselcelcarcinoom van de huid, of papillaire schildklierkanker
• Oordeel van de onderzoeker dat elke ernstige of ongecontroleerde oogziekte het veiligheidsrisico van de patiënt kan verhogen.
• Oordeel van de onderzoeker dat de patiënt niet aan het onderzoek mag deelnemen als het onwaarschijnlijk is dat de patiënt voldoet aan de onderzoeksprocedures, beperkingen en vereisten