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Une étude mondiale sur la midostaurine en association avec la chimiothérapie pour évaluer l'innocuité, l'efficacité et la pharmacocinétique chez les patients pédiatriques nouvellement diagnostiqués atteints de LAM avec mutation FLT3

4 avril 2024 mis à jour par: Novartis Pharmaceuticals

Une étude de phase II, ouverte, à un seul bras pour évaluer l'innocuité, l'efficacité et la pharmacocinétique de la midostaurine deux fois par jour (PKC412) combinée à une chimiothérapie standard et en tant que traitement post-consolidation à agent unique chez les enfants atteints de LAM non traitée avec mutation FLT3

Cette étude évaluera l'innocuité, l'efficacité et la pharmacocinétique de la midostaurine en association avec une chimiothérapie standard chez des patients pédiatriques atteints d'une leucémie myéloïde aiguë à mutation FLT3 nouvellement diagnostiquée. L'étude comporte deux parties : la partie 1 pour définir la dose recommandée de phase 2 et la partie 2 pour évaluer l'innocuité, la tolérabilité et l'efficacité de la midostaurine. Les deux parties comprendront 2 blocs d'induction, 3 blocs de consolidation, 12 cycles de post-consolidation consistant en un traitement continu avec de la midostaurine et une phase de suivi.

Aperçu de l'étude

Statut

Recrutement

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

Cet essai est une étude ouverte, multicentrique et à un seul bras visant à évaluer la midostaurine orale deux fois par jour avec une induction standard, une chimiothérapie de consolidation avec une thérapie séquentielle à la midostaurine pendant 5 blocs de traitement (2 blocs d'induction, 3 blocs de consolidation, suivis d'une thérapie post-consolidation à base de midostaurine à agent unique pour 12 cycles).

La durée totale maximale prévue de traitement est de 17 cycles (5 blocs et 12 cycles). Un bloc est défini comme le temps écoulé entre le début du traitement à l'étude et le moment de la récupération hématopoïétique, au plus tard au jour (J) 42, ou de la détermination de la maladie persistante, selon la première éventualité.

Dans les parties 1 et 2, les patients recevront le premier cycle de chimiothérapie d'induction conformément aux normes locales et la durée est de 8 à 12 jours. Après confirmation de la mutation FLT3, les patients recevront de la midostaurine pendant 14 jours. Après détermination de la rémission et de la récupération hématopoïétique, les patients recevront le bloc 2.

Dans la partie 1 :

  • La durée du traitement FLADx bloc 2 est de J1 à J6, et la midostaurine de J8 à J21. Les patients ayant obtenu une récupération hématopoïétique au plus tard à J42 dès le premier jour du Bloc 2 recevront le Bloc 3.
  • La durée du traitement HAM de consolidation du bloc 3 est de J1 à J4, suivi de la midostaurine de J8 à J21. Les patients ayant obtenu une récupération hématopoïétique au plus tard à J42 dès le premier jour du Bloc 3 recevront le Bloc 4.
  • La durée du traitement du bloc 4 HA3E est de J1 à J5 suivi de la midostaurine de J8 à J21. Les patients ayant obtenu une récupération hématopoïétique au plus tard à J42 dès le premier jour du Bloc 4 recevront le Bloc 5.
  • La durée du traitement HiDAC du bloc 5 est de J1 à J3 suivi de la midostaurine de J8 à J21. Les patients en rémission continue avec récupération hématopoïétique recevront un traitement continu post-consolidation de midostaurine, pendant 12 cycles (28 jours par cycle).

Dans la partie 1 de l'étude, les patients des cohortes de 3 recevront séquentiellement de la midostaurine administrée à 30 mg/m2 bid. Si la dose de 30 mg/m2 bid est bien tolérée, telle que mesurée par le taux de toxicité à dose limitée (DLT) pendant le Bock 1, des patients supplémentaires de la cohorte de 3 seront traités avec de la midostaurine séquentielle à 60 mg/m2 bid. Lorsque la dose recommandée de phase 2 (RP2D) sera confirmée, les patients suivants seront traités dans la partie 2 de l'étude au RP2D.

Dans la partie 2 :

  • La durée du traitement HAM bloc 2 est de J1 à J4 et la midostaurine de J8 à J21. Les patients ayant obtenu une récupération hématopoïétique au plus tard à J42 dès le premier jour du Bloc 2 recevront le Bloc 3.
  • La durée du traitement du bloc 3 consolidation HA3E est de J1 à J5, suivi de la midostaurine de J8 à J21. Les patients ayant obtenu une récupération hématopoïétique au plus tard à J42 dès le premier jour du Bloc 3 recevront le Bloc 4.
  • La durée du traitement du bloc 4 HAM est de J1 à J4 suivi de la midostaurine de J8 à J21. Les patients ayant obtenu une récupération hématopoïétique au plus tard à J42 dès le premier jour du Bloc 4 recevront le Bloc 5.
  • La durée du traitement HiDAC du bloc 5 est de J1 à J3 suivi de la midostaurine de J8 à J21. Le patient en rémission continue avec récupération hématopoïétique recevra un traitement post-consolidation continu de midostaurine, pendant 12 cycles (28 jours par cycle).

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Estimé)

23

Phase

  • Phase 2

Accès étendu

Disponible en dehors de l'essai clinique. Voir enregistrement d'accès étendu.

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Coordonnées de l'étude

Sauvegarde des contacts de l'étude

  • Nom: Novartis Pharmaceuticals
  • Numéro de téléphone: +41613241111

Lieux d'étude

  • Allemagne
      • Berlin, Allemagne, 13353
        • Recrutement
        • Novartis Investigative Site
      • Essen, Allemagne, 45147
        • Recrutement
        • Novartis Investigative Site
      • Freiburg, Allemagne, 79106
        • Recrutement
        • Novartis Investigative Site
      • Halle, Allemagne, 06120
        • Recrutement
        • Novartis Investigative Site
    • Bavaria
      • Regensburg, Bavaria, Allemagne, 93053
        • Recrutement
        • Novartis Investigative Site
  • Corée, République de
      • Seoul, Corée, République de, 03080
        • Recrutement
        • Novartis Investigative Site
      • Seoul, Corée, République de, 05505
        • Recrutement
        • Novartis Investigative Site
  • Fédération Russe
      • Ekaterinburg, Fédération Russe, 620149
        • Retiré
        • Novartis Investigative Site
      • Moscow, Fédération Russe, 117198
        • Actif, ne recrute pas
        • Novartis Investigative Site
  • Grèce
      • Athens, Grèce, 115 27
        • Retiré
        • Novartis Investigative Site
  • Italie
      • Napoli, Italie, 80100
        • Recrutement
        • Novartis Investigative Site
    • BO
      • Bologna, BO, Italie, 40138
        • Recrutement
        • Novartis Investigative Site
    • GE
      • Genova, GE, Italie, 16147
        • Recrutement
        • Novartis Investigative Site
    • MB
      • Monza, MB, Italie, 20900
        • Recrutement
        • Novartis Investigative Site
    • PD
      • Padova, PD, Italie, 35128
        • Recrutement
        • Novartis Investigative Site
    • PV
      • Pavia, PV, Italie, 27100
        • Recrutement
        • Novartis Investigative Site
    • RM
      • Roma, RM, Italie, 00165
        • Recrutement
        • Novartis Investigative Site
    • TO
      • Torino, TO, Italie, 10126
        • Recrutement
        • Novartis Investigative Site
  • Japon
      • Osaka, Japon, 534-0021
        • Complété
        • Novartis Investigative Site
      • Saitama, Japon, 330 8777
        • Retiré
        • Novartis Investigative Site
      • Shizuoka, Japon, 420 8660
        • Retiré
        • Novartis Investigative Site
    • Hyogo
      • Kobe-city, Hyogo, Japon, 650-0047
        • Retiré
        • Novartis Investigative Site
    • Tokyo
      • Setagaya-ku, Tokyo, Japon, 157-8535
        • Retiré
        • Novartis Investigative Site
  • Jordan
      • Amman, Jordan, 11941
        • Recrutement
        • Novartis Investigative Site
  • L'Autriche
      • Wien, L'Autriche, A 1090
        • Recrutement
        • Novartis Investigative Site
  • Pologne
      • Gdansk, Pologne, 80 952
        • Recrutement
        • Novartis Investigative Site
      • Krakow, Pologne, 30-663
        • Recrutement
        • Novartis Investigative Site
  • Slovénie
      • Ljubljana, Slovénie, 1000
        • Recrutement
        • Novartis Investigative Site
  • Tchéquie
      • Brno, Tchéquie, 613 00
        • Recrutement
        • Novartis Investigative Site
      • Praha 5, Tchéquie, 150 06
        • Recrutement
        • Novartis Investigative Site
  • Turquie
      • Adana, Turquie, 1330
        • Recrutement
        • Novartis Investigative Site
      • Antalya, Turquie, 07070
        • Recrutement
        • Novartis Investigative Site
      • Istanbul, Turquie, 34093
        • Recrutement
        • Novartis Investigative Site
  • États-Unis
    • Colorado
      • Aurora, Colorado, États-Unis, 80045
        • Retiré
        • Novartis Investigative Site
    • Florida
      • Miami, Florida, États-Unis, 33155
        • Retiré
        • Novartis Investigative Site

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

3 mois à 17 ans (Enfant)

Accepte les volontaires sains

Non

La description

Critère d'intégration:

  • Diagnostic documenté de LAM de novo non traitée auparavant selon les critères de l'OMS 2016
  • Présence d'un statut de mutation FLT3 avec résultats disponibles avant la première dose de Midostaurine
  • Patients avec un indice de performance Lansky ou Karnofsky égal ou supérieur à 60
  • Patient avec la valeur de laboratoire suivante : AST et ALT ≤ 3 fois LSN
  • Sérum Bilirubine totale ≤ 1,5 fois la LSN
  • Clairance estimée de la créatinine ≥30ml/min

Critère d'exclusion:

  • Toute tumeur maligne concomitante, AML avec le chromosome de Philadelphie, AML-DS, JMML
  • Atteinte leucémique symptomatique du SNC
  • Leucémie extramédullaire isolée, LAM secondaire et SMD
  • Leucémie aiguë promyélocytaire avec réarrangement PML RARA
  • Patient ayant reçu un traitement antérieur avec un inhibiteur de FLT3.

D'autres critères d'inclusion/exclusion définis par le protocole peuvent s'appliquer

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: N / A
  • Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: Chimiothérapie suivie de Midostaurine

Dans la partie 1, midostaurine avec induction standard (Bloc 1 induction selon la pratique locale, Bloc 2 induction contenant fludarabine, cytarabine, daunorubicine/idarubicine) et consolidation (Bloc 3 : cytarabine + mitoxantrone, Bloc 4 : cytarabine + étoposide, Bloc 5 : cytarabine ) suivi d'un traitement post-consolidation à base de midostaurine en monothérapie.

Dans la partie 2, midostaurine avec induction standard (Bloc 1 induction selon la pratique locale, Bloc 2 induction contenant cytarabine + mitoxantrone) et consolidation (Bloc 3 : cytarabine + étoposide, Bloc 4 : cytarabine + mitoxantrone, Bloc 5 : cytarabine) suivie d'une traitement post-consolidation de l'agent midostaurine.
Médicament: Midostaurine
midostaurine 30mg/m2 bid
Autres noms:
  • PKC412
Médicament: Fludarabine
30mg/m2/jour à J1-J5 du bloc 2 FLADx
Autres noms:
  • Partie 1 Bloc 2 induction FLADx
Médicament: Cytarabine

Partie 1:

2000mg/m2/jour J1 à J5 du Bloc 2 FLADx 1000mg/m2 toutes les 12 heures D1 à D3 Bloc 3 HAM 3000mg/m2 toutes les 12 heures D1 à D3 Bloc 4 HA3E 3000mg/m2 toutes les 12 heures D1 à D3 Bloc 5 HIDAC

Partie 2:

1000mg/m2 toutes les 12 heures D1 à D3 Bloc 2 HAM 3000mg/m2 toutes les 12 heures D1 à D3 Bloc 3 HA3E 1000mg/m2 toutes les 12 heures D1 à D3 Bloc 4 HAM 3000mg/m2 toutes les 12 heures D1 à D3 Bloc 5 HIDAC

Autres noms:
  • Partie 1:
  • Bloc 2 induction FLADx
  • Bloc 3 consolidation HAM
  • Consolidation bloc 4 HA3E
  • Bloc 5 consolidation HIDAC
  • Partie 2:
  • Bloc 2 induction HAM
  • Consolidation bloc 3 HA3E
  • Bloc 4 consolidation HAM
Médicament: Daunorubicine ou idarubicine
daunorubicine 60 mg/m2/jour OU idarubicine 12mg/m2/jour Aux J2, J4, J6 du bloc 2 FLADx
Autres noms:
  • Partie 1 Bloc 2 induction FLADx
Médicament: Mitoxantrone
10mg/m2/jour J3 et J4
Autres noms:
  • Partie 1:
  • Bloc 3 consolidation HAM
  • Partie 2:
  • Bloc 2 induction HAM
  • Bloc 4 consolidation HAM
Médicament: Étoposide
100mg/m2/jour J1 à J5
Autres noms:
  • Partie 1:
  • Consolidation bloc 4 HA3E
  • Partie 2:
  • Consolidation bloc 3 HA3E

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Partie 1 de l'étude : Occurrence de toxicités limitant la dose (DLT)
Délai: Du début du traitement à la midostaurine dans le bloc 1 à la fin du bloc 2, du jour 1 au jour 84
La toxicité limitant la dose (DLT) est définie comme tout décès dû à une toxicité liée au traitement de l'étude (chimiothérapie + midostaurine) et/ou à tout événement indésirable non hématologique de grade CTCAE 4 ou valeur de laboratoire anormale de grade 4 liée au traitement de l'étude, sauf si l'événement s'améliore suffisamment au jour 42 et ne retarde donc pas davantage le prochain cycle de traitement à l'étude.
Du début du traitement à la midostaurine dans le bloc 1 à la fin du bloc 2, du jour 1 au jour 84
Partie 2 de l'étude : évaluer l'innocuité de la midostaurine (30 mg/m2 bid ou 1 mg/kg bid pour les participants
Délai: Depuis le début du traitement jusqu'à 5 ans de suivi du dernier patient
Le profil d'innocuité comprend le type, la fréquence et la gravité des événements indésirables au cours de la phase d'induction, de consolidation et de post-consolidation. Les EI sont également recueillis pendant la phase de suivi post-traitement
Depuis le début du traitement jusqu'à 5 ans de suivi du dernier patient
Partie 2 de l'étude : Évaluer la tolérance de la midostaurine (30 mg/m2 bid ou 1 mg/kg bid pour les participants
Délai: Depuis le début du traitement jusqu'à 5 ans de suivi du dernier patient
Nombre d'interruptions/réductions de dose et d'abandons dus au médicament à l'étude
Depuis le début du traitement jusqu'à 5 ans de suivi du dernier patient

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Partie 2 de l'étude : Pourcentage de participants ayant obtenu une réponse (RC, RC/RCi modifiée et RC/RCi)
Délai: Du début du traitement dans le bloc 1 à la fin du bloc 2, du jour 1 au jour 84
Pourcentage de participants avec une réponse CR, CRi ou CRi modifiée à la fin du bloc 2
Du début du traitement dans le bloc 1 à la fin du bloc 2, du jour 1 au jour 84
Partie 2 de l'étude : Délai de réponse (TTR) et durée de réponse
Délai: Depuis le début du traitement jusqu'à 5 ans de suivi du dernier patient

Le TTR est défini comme le temps écoulé entre le début du traitement et la date du premier début de réponse (RC, CRi ou CRi modifié).

La durée de la réponse est définie comme le temps écoulé entre la RC, la RCi ou la RCi modifiée et la rechute ou le décès quelle qu'en soit la cause.
Depuis le début du traitement jusqu'à 5 ans de suivi du dernier patient
Partie 2 de l'étude : Event Free Survival (EFS)
Délai: Du début du traitement jusqu'au moment où tous les patients ont terminé au moins 18 mois de suivi (~ 48 mois)

L'EFS est définie comme le temps entre le jour 1 de la chimiothérapie et l'observation d'un événement EFS.

Un événement EFS est défini comme un échec à obtenir une RC/RCi modifiée pendant l'induction, une rechute après une RC/RCi modifiée ou un décès dû à une cause quelconque, selon la première éventualité. L'EFS sera mesurée une fois que tous les participants auront terminé au moins 18 mois de suivi.
Du début du traitement jusqu'au moment où tous les patients ont terminé au moins 18 mois de suivi (~ 48 mois)
Partie 2 de l'étude : Survie globale (SG)
Délai: À chaque visite, tous les 3 mois après la dernière visite de suivi et jusqu'à 5 ans après le premier traitement du dernier patient
La SG est définie comme le temps écoulé entre le jour 1 de la chimiothérapie et la date du décès, quelle qu'en soit la cause.
À chaque visite, tous les 3 mois après la dernière visite de suivi et jusqu'à 5 ans après le premier traitement du dernier patient
Partie 2 de l'étude : Survie sans maladie (DFS)
Délai: Depuis le début du traitement jusqu'à 5 ans de suivi du dernier patient
La SSM est définie comme le temps écoulé entre la RC/RCi modifiée dans l'induction et la rechute ou le décès quelle qu'en soit la cause
Depuis le début du traitement jusqu'à 5 ans de suivi du dernier patient
Partie 2 de l'étude : Pourcentage de participants avec un statut MRD négatif au cours de chaque phase de l'étude
Délai: La MRD est évaluée au jour 14 après la fin du bloc 1 d'induction de la chimiothérapie, au jour 21 des blocs 2, 3, 4 et 5 et au cycle 7 pendant la phase de post-consolidation (chaque bloc peut durer jusqu'à 42 jours)
Pourcentage de patients avec un statut MRD négatif par cytométrie en flux multiparamètres
La MRD est évaluée au jour 14 après la fin du bloc 1 d'induction de la chimiothérapie, au jour 21 des blocs 2, 3, 4 et 5 et au cycle 7 pendant la phase de post-consolidation (chaque bloc peut durer jusqu'à 42 jours)
Partie 2 de l'étude : Appétence de la solution buvable de midostaurine
Délai: Jour 14 après la fin de l'induction de la chimiothérapie Bloc 1, Jour 21 des Blocs 2, 3, 4 et 5 (chaque bloc peut durer jusqu'à 42 jours), post-consolidation Cycle 1, Cycle 3, Cycle 5, Cycle 7, Cycle 9, Cycle 11
La palatabilité est évaluée à l'aide de questionnaires - Palatability PRO et obsPRO
Jour 14 après la fin de l'induction de la chimiothérapie Bloc 1, Jour 21 des Blocs 2, 3, 4 et 5 (chaque bloc peut durer jusqu'à 42 jours), post-consolidation Cycle 1, Cycle 3, Cycle 5, Cycle 7, Cycle 9, Cycle 11
Partie 2 de l'étude : Pourcentage de blastes dans la moelle osseuse et le sang périphérique
Délai: Les paramètres sont évalués 14 jours après la fin de la chimiothérapie d'induction Bloc 1 et Jour 14 induction Bloc 2
Paramètres de la moelle osseuse et du sang périphérique et atteinte extramédullaire à la fin de l'induction Bloc 1 et Bloc 2
Les paramètres sont évalués 14 jours après la fin de la chimiothérapie d'induction Bloc 1 et Jour 14 induction Bloc 2
Partie 1 et partie 2 de l'étude : Concentrations plasmatiques de midostaurine et de ses métabolites
Délai: Jours 1, 7 et 14 après la fin de la chimiothérapie locale d'induction dans le bloc 1, Jours 14 et 21 du bloc 2, Jour 21 des blocs 3, 4 et 5 (chaque bloc peut durer jusqu'à 42 jours), jour de consolidation après 1 du cycle (C)2, C3, C5, C7, C9 et C12 (chaque cycle = 28 jours)
Concentration plasmatique de midostaurine et de ses 2 métabolites
Jours 1, 7 et 14 après la fin de la chimiothérapie locale d'induction dans le bloc 1, Jours 14 et 21 du bloc 2, Jour 21 des blocs 3, 4 et 5 (chaque bloc peut durer jusqu'à 42 jours), jour de consolidation après 1 du cycle (C)2, C3, C5, C7, C9 et C12 (chaque cycle = 28 jours)

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

Novartis Pharmaceuticals

Les enquêteurs

  • Directeur d'études: Novartis Pharmaceuticals, Novartis Pharmaceuticals

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Réel)

13 mars 2019

Achèvement primaire (Estimé)

18 août 2025

Achèvement de l'étude (Estimé)

15 février 2029

Dates d'inscription aux études

Première soumission

25 juin 2018

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

7 juillet 2018

Première publication (Réel)

19 juillet 2018

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

5 avril 2024

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

4 avril 2024

Dernière vérification

1 avril 2024

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • CPKC412A2218
  • 2017-004830-28 (Numéro EudraCT)

Plan pour les données individuelles des participants (IPD)

Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?

OUI

Description du régime IPD

Novartis s'engage à partager avec des chercheurs externes qualifiés l'accès aux données au niveau des patients et aux documents cliniques à l'appui des études éligibles. Ces demandes sont examinées et approuvées par un groupe d'experts indépendants sur la base du mérite scientifique. Toutes les données fournies sont anonymisées afin de respecter la vie privée des patients qui ont participé à l'essai conformément aux lois et réglementations applicables.

Ces données d'essai sont actuellement disponibles selon le processus décrit sur www.clinicalstudydatarequest.com.

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Oui

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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