Une cohorte de validation pour le diagnostic et le pronostic de l'ACLF (Ch-CANONIC-Val)

L'insuffisance hépatique chronique aiguë (ACLF) a été décrite pour la première fois par des chercheurs japonais en 1995. En 2011, l'Association américaine pour l'étude des maladies du foie (AASLD) et l'Association européenne pour l'étude du foie (EASL) ont conclu que les principales caractéristiques de l'ACLF étaient des défaillances d'organes multiples et une mortalité élevée à court terme. En 2013, l'EASL-CLIF (European Association for the Study of The Liver-chronic liver failure) a établi les critères CLIF-SOFA (chronic liver failure-sequential organ failure assessment) de l'ACLF à travers une étude prospective multicentrique dans 29 unités hépatiques de huit pays européens pendant 1 an, avec un focus sur les patients atteints de cirrhose alcoolique avec décompensation aiguë (DA). Dans la région Asie-Pacifique, la majorité des maladies du foie sont des hépatites virales, tandis que dans les pays occidentaux, il s'agit de maladies alcooliques du foie. Il existe une nette division est-ouest en ce qui concerne la définition de l'ACLF, en particulier dans la définition de la maladie hépatique chronique et de la défaillance organique associée.

En 2014, les enquêteurs avaient analysé les données de 6 ans de maladie hépatique chronique liée au virus de l'hépatite B (VHB) chez des patients atteints de la maladie d'Alzheimer dans deux hôpitaux affiliés à l'école de médecine de l'Université Jiao Tong de Shanghai. Ces données ont également été quantifiées et envoyées au centre EASL-CLIF pour analyse. 80% de l'ensemble des patients ont été cliniquement diagnostiqués avec une cirrhose, dont 30% avaient un diagnostic pathologique. Grâce à l'analyse des tissus hépatiques des patients transplantés hépatiques (LT), 95 % avaient des pseudo-lobules. Les 5 % résiduels de tissus hépatiques étaient au stade S3 de fibrose hépatique progressive. De plus, la recherche a également démontré que les caractéristiques pathologiques de l'ACLF peuvent être MHN/SMHN (nécrose hépatique massive/nécrose hépatique submassive) dans le fond des pseudo-lobules hépatiques. La régénération des cellules progénitrices hépatiques, la cholestase et la septicémie sont d'autres caractéristiques pathologiques possibles de l'ACLF.

Par rapport au CANONIC (EASL-CLIF Acute-on-Chronic Liver Failure in Cirrhose), il existe de nombreuses similitudes entre les patients ACLF atteints de cirrhose alcoolique ou de cirrhose induite par le VHB. Mais les patients ACLF atteints de cirrhose induite par le VHB ou l'alcoolisme diffèrent dans les principaux types d'organes échec. Selon le CLIF-C OFs (CLIF-C organ failure score), l'incidence de 6 défaillances d'organes n'est pas exactement la même dans les deux types d'ACLF. Même pour le même type de défaillance d'organe, la mortalité à court terme des patients est différente.

Pour déterminer s'il existe des critères de diagnostic unifiés, une classification des grades de maladie et un modèle pronostique pour différentes étiologies de l'ACLF, les enquêteurs ont lancé une cohorte prospective multicentrique avec les mêmes critères d'inclusion et indicateurs de maladie que ceux utilisés dans l'étude européenne CANONIC en Chine, le Ch- Étude CANONIQUE (NCT02457637). La recherche a été menée dans 14 centres nationaux chinois du foie dont chacun compte environ 500 lits. De janvier 2015 à décembre 2016, 2 600 patients hospitalisés atteints d'une maladie hépatique chronique (y compris des patients atteints d'hépatite chronique du foie sans cirrhose, des patients atteints de cirrhose compensée, de cirrhose décompensée, de stéatose hépatique non alcoolique ou de maladie hépatique alcoolique) compliquée de DA [décompensation aiguë] : [(ayant une ascite, une encéphalopathie hépatique, une infection bactérienne, une hémorragie gastro-intestinale ou une jaunisse (TB>5NL) dans le mois précédant l'inscription] et/ou ALI [atteinte hépatique aiguë : y compris ALT>3NL (niveau normal), AST>3NL ou TB> 2NL dans la semaine précédant l'inscription] ont été recrutés. Les données ont été recueillies au cours d'une hospitalisation de 28 jours et des suivis continus ont été effectués une fois par mois jusqu'à 36 mois après la sortie de l'hôpital. Parmi ces patients, 71,5 % (1859/2600) avaient une maladie liée au VHB, 71,5 % (1833/2600) avaient une maladie cirrhotique et 28,5 % (767/2600) avaient une maladie non cirrhotique.

Jusqu'à présent, chaque patient recruté a été suivi pendant au moins 18 mois. Ainsi, une grande quantité de données a été collectée pour analyse. Les résultats préliminaires de nos recherches sont les suivants (au fur et à mesure que les articles pertinents sont en cours d'examen, les données détaillées seront mises à jour dans les protocoles suivants) :

1. Les enquêteurs ont exploré l'épidémiologie des patients hospitalisés atteints d'une maladie hépatique chronique grave et le risque de mortalité élevée à court terme dans les hôpitaux du pays, y compris la prévalence de la détérioration aiguë, le fardeau de la maladie et les caractéristiques cliniques des patients présentant une mortalité à court terme.
2. Les enquêteurs avaient tiré des conclusions de nombreuses observations de l'évolution clinique des patients présentant une mortalité à court terme. L'intervalle de temps entre les agressions aiguës et différents critères d'évaluation, y compris la maladie d'Alzheimer, la défaillance d'un organe et la mort, a été soigneusement évalué. De plus, la distribution et la régularité de la mortalité au cours d'un suivi d'un an avaient également été tracées.
3. En raison de l'absence d'étalons-or pathologiques, le diagnostic d'ACLF est basé sur l'évaluation clinique de la mortalité à court terme à partir des paramètres fonctionnels des organes. Les enquêteurs ont mis en œuvre une approche statistique pour déterminer les valeurs seuils pour les dommages et les défaillances des organes vitaux. Dans les statistiques et l'analyse des données ultérieures, reportez-vous à l'étude CANONIC, au début les chercheurs se sont concentrés sur (mais sans s'y limiter) la relation entre la mortalité à court terme et 6 paramètres (bilirubine, rapport normalisé international, créatinine, SpO2/FiO2, artère artérielle moyenne pression et pente West-Haven) des OF CLIF-C. Ensuite, un modèle spécifique fondé sur des preuves a été construit pour obtenir les valeurs seuils de défaillance d'organe disponibles. Par la suite, les enquêteurs ont établi un critère de diagnostic pour l'ACLF basé sur les résultats obtenus à partir du modèle pour quantifier la gravité de la maladie.
4. Un modèle de pronostic a été établi pour définir les patients à haut risque de maladie afin de distinguer les patients ACLF à un stade précoce (pré-ACLF) des patients non ACLF atteints de MA ou d'ALI. Les enquêteurs ont obtenu un bon effet prédictif avec cohérence par validation interne de l'AUC.
5. Mise en place d'un criblage à haut débit par des études protéomiques et métabolomiques pour cribler et valider des biomarqueurs pour la prédiction de l'ACLF au stade précoce et établir une évaluation pronostique de l'ACLF à partir de plasma d'une biobanque ; réalisation d'une étude d'association à l'échelle du génome (GWAS) à l'aide d'échantillons d'ADN extraits de cellules mononucléaires du sang périphérique ; et l'exploration du mécanisme de progression de la maladie ACLF en étudiant les niveaux d'ADN (GWAS), les niveaux de protéines (analyse protéomique) et les niveaux de métabolites (analyse métabolomique). Cette partie des travaux est en cours.

Par conséquent, les chercheurs espèrent lancer une autre étude de cohorte avec les mêmes critères d'inclusion/exclusion et recruter 800 à 900 patients (environ 30 % de la cohorte précédente) comme cohorte de validation externe pour les résultats préliminaires (1 à 4) mentionnés ci-dessus.

Dans l'ensemble, 800 à 900 patients hospitalisés seront inscrits en continu de septembre 2018 à mars 2019 (prévu). La recherche sera menée dans environ 12 centres nationaux chinois du foie dont chacun compte environ 500 lits. Chaque patient aura un numéro unique. La cirrhose ou la non-cirrhose sera diagnostiquée par CT, FibroScan et index FIB-4. Les enquêteurs prendront note de l'historique de leur maladie du foie et trouveront l'étiologie de leur maladie du foie, telle que l'hépatite B, la NAFLD, une maladie hépatique alcoolique et une maladie hépatique auto-immune. Pour les hépatites virales, les enquêteurs demanderont comment se déroule la thérapie antivirale. Les enquêteurs vérifieront si les patients ont des antécédents de cirrhose et depuis combien de temps. Les enquêteurs vérifieront si les patients présentent l'un des facteurs prédisposants suivants : réactivation du VHB, infection bactérienne, consommation active d'alcool, VHB superposé à d'autres virus de l'hépatite, saignement gastro-intestinal, thrombose de la veine porte, intervention chirurgicale, prise de médicaments ou d'herbes hépatotoxiques, ou épuisement. Les enquêteurs établiront la principale cause d'admission : hémorragie gastro-intestinale, encéphalopathie hépatique, ascite, infection bactérienne, ictère ou ALI. Les enquêteurs détermineront si les patients ont une maladie chronique telle que l'hypertension, une maladie coronarienne, le diabète, une maladie rénale chronique ou une maladie du tissu conjonctif.

Pendant l'hospitalisation, les données seront collectées à 1, 7, 14, 21 et 28 jours (ou date de la dernière visite, si le patient est hospitalisé moins de 28 jours), et 24h avant le décès ou la LT (si le patient décède ou a une LT ) et se concentrer sur les trois aspects suivants.

Le premier aspect est l'évaluation de la défaillance d'un organe. Le système circulatoire sera évalué en mesurant la fréquence cardiaque et la pression artérielle et en utilisant des vasopresseurs. La fonction rénale sera évaluée par la créatinine sérique ou la thérapie de remplacement rénal. La fonction de coagulation sera évaluée par INR (rapport international normalisé du temps de prothrombine). La fonction hépatique sera évaluée par la bilirubine totale sérique. Le système respiratoire sera évalué par l'indice d'oxygénation (SpO2/FiO2), et si le patient a besoin d'oxygène par cathéter nasal et de ventilation artificielle sera également enregistré. Le système nerveux sera évalué par le grade West-Haven d'encéphalopathie hépatique. L'infection bactérienne, y compris la pneumonie, l'infection des voies urinaires, la péritonite bactérienne spontanée, la bactériémie spontanée et la cellulite sera évaluée par des résultats de culture positifs ou des résultats d'imagerie. Les enquêteurs établiront si l'ascite et l'encéphalopathie hépatique peuvent être médicalement contrôlées.

Le deuxième aspect concerne les examens de laboratoire. Les tests à l'admission comprendront des analyses de sang, d'urine et de selles de routine, des tests de la fonction hépatique et rénale, des électrolytes sanguins, une analyse des gaz du sang, de la glycémie, un test de coagulation, de la protéine C-réactive (CRP), de la procalcitonine (PCT), des anticorps et des antigènes du VHB. , anti-hépatite A (IgM), HBV-DNA, anti-hépatite E (IgM), anti-hépatite C et immunoglobulines (IgA, IgG, IgM et IgM-4). Les tests à d'autres moments comprendront des tests de routine du sang, de l'urine et des selles, des tests de la fonction hépatique et rénale, des électrolytes sanguins, de la glycémie, un test de coagulation, de la CRP (protéine C-réactive) et du PCT (procalcitonine). Les tests éventuellement effectués pendant l'hospitalisation comprendront la mesure des auto-anticorps. Une culture de sang, d'expectoration, d'ascite ou d'urine moyenne sera prise si un patient est suspecté d'avoir une infection pertinente.

Le troisième aspect est l'imagerie. Pendant l'hospitalisation, une radiographie thoracique ou une tomodensitométrie (TDM) sera effectuée pour diagnostiquer une infection pulmonaire. Un scanner abdominal (renforcé si nécessaire), une échographie B et un FibroScan ou autre élastographie seront réalisés pour diagnostiquer une cirrhose (ou fibrose), une thrombose portale, des varices oesophagiennes et gastriques et un carcinome hépatocellulaire.

Le suivi sera une visite clinique, mais un appel téléphonique sera acceptable pour les patients incapables de se présenter. Le suivi clinique est une fois par mois pendant 3 mois auxquels s'ajoutent 3 visites. Les tests de laboratoire doivent être effectués au moins une fois (la dernière visite est préférée), y compris les tests sanguins de routine, les tests de la fonction hépatique et rénale, les tests de coagulation, la CRP et la PCT. Une échographie B sera faite pour surveiller la cirrhose (ou la fibrose), les complications et le carcinome hépatocellulaire. Au cours du suivi, les patients seront à nouveau hospitalisés chaque fois qu'ils auront une nouvelle ALI ou AD. Des données similaires seront collectées en référence à leur admission antérieure et le suivi reprendra. Si les patients décèdent au cours du suivi, l'heure du décès et la cause principale du décès seront notées. Lorsque les patients subissent une TH au cours du suivi, l'heure de la TH et les résultats de la pathologie hépatique seront notés.

Les données démographiques, les antécédents de la maladie, les données de base après l'admission et les données de suivi après la sortie seront enregistrées dans un processus et un contrôle de qualité similaires. Mais les enquêteurs prévoient de simplifier certains travaux de collecte de données. Concrètement, (1) Pendant l'hospitalisation, les données seront enregistrées et suivies une fois par semaine (mais doivent inclure les données du premier et du dernier jour d'hospitalisation).(2) Les échantillons de matières fécales et d'urine ne sont plus prélevés. (3) La durée du suivi de chaque patient sorti sera réduite de 36 mois à 3 mois.