Eine Validierungskohorte für ACLF-Diagnose und -Prognose (Ch-CANONIC-Val)

Das akute chronische Leberversagen (ACLF) wurde erstmals 1995 von japanischen Forschern beschrieben. Im Jahr 2011 kamen die American Association for the Study of Liver Disease (AASLD) und die European Association for the Study of the Liver (EASL) zu dem Schluss, dass die Hauptmerkmale von ACLF multiples Organversagen und eine hohe kurzfristige Sterblichkeit sind. Im Jahr 2013 hat die EASL-CLIF (European Association for the Study of The Liver-chronic Leberversagen) die CLIF-SOFA-Kriterien (chronisches Leberversagen – sequenzielles Organversagen) von ACLF durch eine prospektive multizentrische Studie an 29 Leberstationen in festgelegt acht europäische Länder für 1 Jahr, mit Fokus auf Patienten mit alkoholischer Zirrhose mit akuter Dekompensation (AD). In der asiatisch-pazifischen Region handelt es sich bei den meisten Lebererkrankungen um Virushepatitis, während es sich in den westlichen Ländern um alkoholbedingte Lebererkrankungen handelt. Es gibt ein scharfes Ost-West-Gefälle in Bezug auf die Definition von ACLF, insbesondere bei der Definition von chronischer Lebererkrankung und damit verbundenem Organversagen.

Im Jahr 2014 hatten Forscher 6 Jahre lang Daten von Hepatitis-B-Virus (HBV)-bedingter chronischer Lebererkrankung bei Patienten mit AD in zwei angeschlossenen Krankenhäusern der Shanghai Jiao Tong University School of Medicine analysiert. Diese Daten wurden ebenfalls quantifiziert und zur Analyse an das EASL-CLIF-Zentrum gesendet. 80 % aller Patienten wurden klinisch mit Zirrhose diagnostiziert, davon 30 % mit pathologischer Diagnose. Durch Analyse des Lebergewebes der Patienten mit Lebertransplantation (LT) hatten 95 % Pseudo-Läppchen. Die restlichen 5 % des Lebergewebes befanden sich im S3-Stadium der fortschreitenden Leberfibrose. Darüber hinaus zeigte die Forschung auch, dass die pathologischen Merkmale von ACLF MHN/SMHN (massive hepatische Nekrose/submassive hepatische Nekrose) im Hintergrund von Leber-Pseudolobuli sein können. Die Regeneration hepatischer Vorläuferzellen, Cholestase und Sepsis sind weitere mögliche pathologische Merkmale von ACLF.

Verglichen mit dem CANONIC (EASL-CLIF Acute-on-Chronic Liver Failure in Cirrhosis) gibt es viele Ähnlichkeiten zwischen ACLF-Patienten mit alkoholbedingter Zirrhose oder HBV-induzierter Zirrhose Fehler. Laut CLIF-C OFs (CLIF-C Organ Failure Score) ist die Inzidenz von 6 Organversagen bei den beiden ACLF-Typen nicht genau gleich. Selbst bei derselben Art von Organversagen ist die kurzfristige Sterblichkeit der Patienten unterschiedlich.

Um festzustellen, ob es einheitliche diagnostische Kriterien, Krankheitsgrade und Prognosemodelle für verschiedene Ätiologien von ACLF gibt, hatten die Forscher eine multizentrische prospektive Kohorte mit den gleichen Einschlusskriterien und Krankheitsindikatoren ins Leben gerufen, die in der europäischen CANONIC-Studie in China verwendet wurden. CANONIC-Studie (NCT02457637). Die Forschung wurde in 14 chinesischen landesweiten Leberzentren durchgeführt, von denen jedes insgesamt etwa 500 Betten umfasst. Von Jan. 2015 bis Dez. 2016 2600 stationäre Patienten mit chronischer Lebererkrankung (einschließlich Patienten mit chronischer Leberhepatitis ohne Zirrhose, Patienten mit kompensierter Zirrhose, Patienten mit dekompensierter Zirrhose, nichtalkoholischer Fettleber oder alkoholischer Lebererkrankung), die durch AD [akute Dekompensation] kompliziert waren: einschließlich [(mit Aszites, hepatischer Enzephalopathie, bakterieller Infektion, gastrointestinaler Blutung oder Gelbsucht (TB>5NL) innerhalb von 1 Monat vor der Einschreibung] und/oder ALI [akute Leberschädigung: einschließlich ALT>3NL (normaler Wert), AST>3NL oder TB> 2NL innerhalb von 1 Woche vor der Immatrikulation] rekrutiert wurden. Die Daten wurden während eines 28-tägigen Krankenhausaufenthalts gesammelt und kontinuierliche Nachuntersuchungen wurden einmal im Monat bis 36 Monate nach der Entlassung aus dem Krankenhaus durchgeführt. Von diesen Patienten hatten 71,5 % (1859/2600) eine HBV-bedingte Erkrankung, 71,5 % (1833/2600) eine zirrhotische Erkrankung und 28,5 % (767/2600) eine nicht zirrhotische Erkrankung.

Bisher wurde jeder rekrutierte Patient mindestens 18 Monate nachbeobachtet. Daher wurde eine große Menge an Daten für die Analyse gesammelt. Die vorläufigen Ergebnisse unserer Forschung sind wie folgt (während die relevanten Papiere überprüft werden, werden die detaillierten Daten in nachfolgenden Protokollen aktualisiert):

1. Die Forscher untersuchten die Epidemiologie stationärer Patienten mit schwerer chronischer Lebererkrankung und das Risiko einer hohen kurzzeitigen Sterblichkeit in landesweiten Krankenhäusern, einschließlich der Prävalenz einer akuten Verschlechterung, der Krankheitslast und der klinischen Merkmale von Patienten mit kurzfristiger Sterblichkeit.
2. Die Ermittler hatten aus vielen Beobachtungen des klinischen Verlaufs von Patienten mit kurzfristiger Sterblichkeit einige Schlussfolgerungen gezogen. Das Zeitintervall von akuten Verletzungen bis zu verschiedenen Endpunkten, einschließlich AD, Organversagen und Tod, wurde sorgfältig bewertet. Darüber hinaus war auch die Verteilung und Regelmäßigkeit der Sterblichkeit innerhalb eines einjährigen Follow-up aufgezeichnet worden.
3. Aufgrund des Fehlens pathologischer Goldstandards basiert die Diagnose von ACLF auf der klinischen Bewertung der Kurzzeitmortalität anhand organfunktioneller Parameter. Die Ermittler implementierten einen statistischen Ansatz, um Grenzwerte für lebenswichtige Organschäden und -versagen zu bestimmen. In den nachfolgenden Statistiken und Datenanalysen wird auf die CANONIC-Studie verwiesen, in der sich die Forscher zu Beginn auf die Beziehung zwischen kurzfristiger Sterblichkeit und 6 Parametern (Bilirubin, International Normalized Ratio, Kreatinin, SpO2/FiO2, arterieller Mittelwert) konzentrierten (aber nicht einschränkten). Druck und West-Haven-Qualität) von CLIF-C OFs. Und dann wurde ein spezifisches, evidenzbasiertes Modell konstruiert, um die verfügbaren Cutoff-Werte für Organversagen zu erhalten. Anschließend legten die Forscher basierend auf den Ergebnissen des Modells diagnostische Kriterien für ACLF fest, um die Schwere der Erkrankung zu quantifizieren.
4. Ein Prognosemodell wurde entwickelt, um Patienten mit hohem Krankheitsrisiko zu definieren, um ACLF-Patienten im Frühstadium (Prä-ACLF) von Nicht-ACLF-Patienten mit AD oder ALI zu unterscheiden. Die Forscher erreichten eine gute Vorhersagewirkung mit Konsistenz durch interne AUC-Validierung.
5. Implementierung eines Hochdurchsatz-Screenings durch proteomische und metabolomische Studien, um Biomarker für die Vorhersage von ACLF im Frühstadium zu screenen und zu validieren und eine prognostische Bewertung für ACLF unter Verwendung von Plasma aus einer Biobank zu erstellen; Durchführung einer genomweiten Assoziationsstudie (GWAS) unter Verwendung von DNA-Proben, die aus peripheren mononukleären Blutzellen extrahiert wurden; und Erforschung des Mechanismus des Fortschreitens der ACLF-Krankheit durch Untersuchung von DNA-Spiegeln (GWAS), Proteinspiegeln (Proteomanalyse) und Metabolitenspiegeln (Metabolomanalyse). Dieser Teil der Arbeit ist in Arbeit.

Daher hoffen die Forscher, eine weitere Kohortenstudie mit denselben Einschluss-/Ausschlusskriterien zu starten und 800–900 Patienten (etwa 30 % der vorherigen Kohorte) als externe Validierungskohorte für die oben erwähnten vorläufigen Ergebnisse (1–4) zu rekrutieren.

Insgesamt werden von September 2018 bis März 2019 (voraussichtlich) kontinuierlich 800-900 stationäre Patienten aufgenommen. Die Forschung wird in etwa 12 chinesischen landesweiten Leberzentren durchgeführt, von denen jedes insgesamt etwa 500 Betten umfasst. Jeder Patient erhält eine eindeutige Nummer. Zirrhose oder Nicht-Zirrhose wird durch CT, FibroScan und FIB-4-Index diagnostiziert. Die Ermittler nehmen die Vorgeschichte ihrer Lebererkrankung zur Kenntnis und finden die Ätiologie ihrer Lebererkrankung, wie Hepatitis B, NAFLD, alkoholische Lebererkrankung und autoimmune Lebererkrankung. Bei viraler Hepatitis werden die Ermittler fragen, wie die antivirale Therapie durchgeführt wird. Die Ermittler werden feststellen, ob die Patienten eine Vorgeschichte von Zirrhose haben und für wie lange. Die Ermittler werden feststellen, ob die Patienten einen der folgenden prädisponierenden Faktoren haben: HBV-Reaktivierung, bakterielle Infektion, aktiver Alkoholkonsum, HBV überlagert von anderen Hepatitisviren, Magen-Darm-Blutungen, Pfortaderthrombose, Operation, Einnahme von hepatotoxischen Medikamenten oder Kräutern oder physiologische Erschöpfung. Die Ermittler werden die Hauptursache für die Aufnahme feststellen: Magen-Darm-Blutungen, hepatische Enzephalopathie, Aszites, bakterielle Infektion, Gelbsucht oder ALI. Die Ermittler werden feststellen, ob die Patienten eine chronische Krankheit wie Bluthochdruck, koronare Herzkrankheit, Diabetes, chronische Nierenerkrankung oder Bindegewebserkrankung haben.

Während des Krankenhausaufenthalts werden Daten am 1., 7., 14., 21. und 28. Tag (oder Datum des letzten Besuchs, wenn der Patient weniger als 28 Tage im Krankenhaus war) und 24 Stunden vor dem Tod oder LT (wenn der Patient stirbt oder LT hat) erhoben ) und konzentrieren sich auf die folgenden drei Aspekte.

Der erste Aspekt ist die Bewertung des Organversagens. Das Kreislaufsystem wird durch Messung der Herzfrequenz und des Blutdrucks und der Verwendung von Vasopressoren bewertet. Die Nierenfunktion wird durch Serumkreatinin oder Nierenersatztherapie beurteilt. Die Gerinnungsfunktion wird durch INR (international normalisiertes Verhältnis der Prothrombinzeit) bewertet. Die Leberfunktion wird anhand des Gesamtbilirubins im Serum bewertet. Das Atmungssystem wird anhand des Oxygenierungsindex (SpO2/FiO2) bewertet, und es wird auch erfasst, ob der Patient Nasenkatheter-Sauerstoff und künstliche Beatmung benötigt. Das Nervensystem wird anhand des West-Haven-Grades der hepatischen Enzephalopathie bewertet. Bakterielle Infektionen, einschließlich Lungenentzündung, Harnwegsinfektionen, spontane bakterielle Peritonitis, spontane Bakteriämie und Zellulitis, werden anhand positiver Kulturergebnisse oder bildgebender Befunde bewertet. Die Prüfärzte werden feststellen, ob Aszites und hepatische Enzephalopathie medizinisch kontrolliert werden können.

Der zweite Aspekt sind Laboruntersuchungen. Zu den Tests bei der Aufnahme gehören routinemäßige Blut-, Urin- und Stuhltests, Leber- und Nierenfunktionstests, Blutelektrolyte, Blutgasanalyse, Blutzucker, Gerinnungstest, C-reaktives Protein (CRP), Procalcitonin (PCT), HBV-Antikörper und Antigene , Anti-Hepatitis A (IgM), HBV-DNA, Anti-Hepatitis E (IgM), Anti-Hepatitis C und Immunglobuline (IgA, IgG, IgM und IgM-4). Zu anderen Zeiten umfassen die Tests Blut-, Urin- und Stuhlroutinetests, Leber- und Nierenfunktionstests, Blutelektrolyte, Blutzucker, Gerinnungstest, CRP (C-reaktives Protein) und PCT (Procalcitonin). Tests, die optional während des Krankenhausaufenthalts durchgeführt werden, umfassen die Messung von Autoantikörpern. Bei Verdacht auf eine relevante Infektion wird eine Blut-, Sputum-, Asziteskultur oder eine Mittelurinkultur entnommen.

Der dritte Aspekt ist die Bildgebung. Während des Krankenhausaufenthalts wird eine Röntgenaufnahme des Thorax oder eine Computertomographie (CT) durchgeführt, um eine Lungeninfektion zu diagnostizieren. Zur Diagnose von Zirrhose (oder Fibrose), Pfortaderthrombose, Ösophagus- und Magenvarizen und hepatozellulärem Karzinom werden Bauch-CT (bei Bedarf verstärkt), B-Ultraschall und FibroScan oder eine andere Elastographie durchgeführt.

Die Nachsorge wird ein klinischer Besuch sein, aber ein Telefonanruf ist für Patienten, die nicht teilnehmen können, akzeptabel. Die klinische Nachsorge erfolgt einmal im Monat für 3 Monate, zusätzlich zu 3 Besuchen. Labortests sollten mindestens einmal durchgeführt werden (bevorzugt der letzte Besuch), einschließlich routinemäßiger Bluttests, Leber- und Nierenfunktionstest, Gerinnungstest, CRP und PCT. B-Ultraschall wird durchgeführt, um Zirrhose (oder Fibrose), Komplikationen und hepatozelluläres Karzinom zu überwachen. Während der Nachsorge werden die Patienten erneut ins Krankenhaus eingeliefert, wenn sie neue ALI oder AD haben. Ähnliche Daten werden in Bezug auf ihre vorherige Aufnahme gesammelt und die Nachverfolgung wird neu gestartet. Versterben die Patienten während der Nachsorge, werden der Todeszeitpunkt und die Haupttodesursache vermerkt. Wenn sich die Patienten während der Nachsorge einer LT unterziehen, werden der Zeitpunkt der LT und die Ergebnisse der Leberpathologie notiert.

In einem ähnlichen Prozess und einer ähnlichen Qualitätskontrolle werden demografische Daten, Krankheitsgeschichte, Baseline-Daten nach der Aufnahme und Follow-up-Daten nach der Entlassung erfasst. Die Ermittler planen jedoch, einige Datenerfassungsarbeiten zu vereinfachen. Konkret: (1) Während des Krankenhausaufenthalts werden die Daten einmal pro Woche aufgezeichnet und nachverfolgt (muss jedoch die Daten des ersten und letzten Tages des Krankenhausaufenthalts enthalten).(2) Kot- und Urinproben werden nicht mehr gesammelt. (3) Die Dauer der Nachsorge für jeden entlassenen Patienten wird von 36 Monaten auf 3 Monate verkürzt.