En valideringskohort för ACLF-diagnos och prognos (Ch-CANONIC-Val)

Akut kronisk leversvikt (ACLF) beskrevs första gången av japanska forskare 1995. År 2011 drog American Association for the Study of Liver Disease (AASLD) och European Association for the Study of the Liver (EASL) slutsatsen att de centrala egenskaperna hos ACLF var multipla organsvikt och hög korttidsdödlighet. År 2013 fastställde EASL-CLIF (European Association for the Study of The Liver-chronic lever failure) CLIF-SOFA-kriterierna (chronic lever failure-sequential organ failure assessment) för ACLF genom en prospektiv multicenterstudie vid 29 leverenheter i åtta europeiska länder under 1 år, med fokus på patienter med alkoholisk cirros med akut dekompensation (AD). I Asien-Stillahavsområdet är majoriteten av leversjukdomar viral hepatit, medan det i västerländska länder är alkoholisk leversjukdom. Det finns en skarp öst-västlig klyfta med avseende på definitionen av ACLF, särskilt i definitionen av kronisk leversjukdom och relaterad organsvikt.

Under 2014 hade utredarna analyserat 6 års data om hepatit B-virus (HBV)-relaterad kronisk leversjukdom hos patienter med AD på två anslutna sjukhus till Shanghai Jiao Tong University School of Medicine. Dessa data kvantifierades också och skickades till EASL-CLIF-centret för analys. 80 % av hela patienterna diagnostiserades kliniskt med cirros, varav 30 % hade patologisk diagnos. Genom analys av levervävnaderna hos levertransplantationspatienter (LT) hade 95 % pseudolobuli. De återstående 5% av levervävnaderna var i S3-stadiet av progressiv leverfibros. Dessutom visade forskningen också att de patologiska egenskaperna hos ACLF kan vara MHN/SMHN (massiv hepatisk nekros/submassiv levernekros) i bakgrunden av leverpseudo-lobuli. Regenerering av leverprogenitorceller, kolestas och sepsis är andra möjliga patologiska egenskaper hos ACLF.

Jämfört med CANONIC (EASL-CLIF Acute-on-Chronic Liver Failure in Cirrhosis) finns det många likheter mellan ACLF-patienter med alkoholisk cirrhosis eller HBV-inducerad cirrhosis. Men ACLF-patienter med cirrhosis inducerad av HBV eller alkoholism skiljer sig i huvudtyper av organ. fel. Enligt CLIF-C OFs (CLIF-C organsvikt-poäng) är förekomsten av 6 organsvikt inte exakt densamma i de två typerna av ACLF. Även för samma typ av organsvikt är den kortsiktiga dödligheten hos patienter olika.

För att avgöra om det finns enhetliga diagnostiska kriterier, klassificering av sjukdomsgrader och prognostisk modell för olika etiologier av ACLF, hade utredarna lanserat en multicenter prospektiv kohort med samma inklusionskriterier och sjukdomsindikatorer som de som användes i den europeiska CANONIC-studien i Kina, Ch- CANONIC-studie (NCT02457637). Forskningen utfördes i 14 kinesiska nationella levercentra vars totala bäddar är cirka 500. Från jan 2015 till dec 2016, 2600 slutenvårdspatienter med kronisk leversjukdom (inklusive patienter med kronisk leverhepatit utan cirros, patienter med kompenserad cirrhos, dekompenserad cirrhos, alkoholfri fettleversjukdom eller patienter med alkoholisk leversjukdom [inklusive patienter med akut leversjukdom): [(har ascites, leverencefalopati, bakteriell infektion, gastrointestinal blödning eller gulsot (TB>5NL) inom 1 månad före inskrivning] och/eller ALI [akut leverskada: inklusive ALT>3NL (normal nivå), AST>3NL eller TB> 2NL inom 1 vecka före registrering] rekryterades. Data samlades in under en 28-dagars sjukhusvistelse och kontinuerliga uppföljningar gjordes en gång i månaden fram till 36 månader efter sjukhusutskrivning. Av dessa patienter hade 71,5% (1859/2600) HBV-relaterad sjukdom, 71,5% (1833/2600) hade cirrossjukdom och 28,5% (767/2600) hade icke-cirrotisk sjukdom.

Hittills har varje rekryterad patient följts upp i minst 18 månader. En stor mängd data har alltså samlats in för analys. De preliminära resultaten av vår forskning är följande (Eftersom de relevanta artiklarna granskas kommer detaljerade data att uppdateras i efterföljande protokoll):

1. Utredarna undersökte epidemiologin hos slutenvårdspatienter med svår kronisk leversjukdom och risken för hög korttidsdödlighet på rikstäckande sjukhus, inklusive förekomsten av akut försämring, sjukdomsbördan och de kliniska egenskaperna hos patienter med korttidsdödlighet.
2. Utredarna hade fått några slutsatser från många observationer av det kliniska förloppet hos patienter med kortvarig dödlighet. Tidsintervallet från akuta förolämpningar till olika effektmått, inklusive AD, organsvikt och död, utvärderades noggrant. Dessutom hade fördelningen och regelbundenhet av dödligheten inom en ettårsuppföljning också plottats.
3. På grund av bristen på patologiska guldstandarder baseras diagnosen ACLF på den kliniska bedömningen av korttidsmortalitet från organfunktionella parametrar. Utredarna implementerade ett statistiskt tillvägagångssätt för att bestämma gränsvärden för vitala organskador och misslyckande. I efterföljande statistik och dataanalys, hänvisa till CANONIC-studien, i början fokuserade forskare på (men inte begränsa) sambandet mellan korttidsdödlighet och 6 parametrar (bilirubin, International Normalized Ratio, Kreatinin, SpO2/FiO2, medelartär tryck och West-Haven-klass) från CLIF-C OFs. Och sedan har en specifik evidensbaserad modell konstruerats för att erhålla de tillgängliga gränsvärdena för organsvikt. Därefter fastställde utredarna ett diagnostiskt kriterium för ACLF baserat på resultaten från modellen för att kvantifiera sjukdomens svårighetsgrad.
4. En prognosmodell etablerades för att definiera patienter med hög sjukdomsrisk för att skilja ACLF-patienter i tidigt stadium (pre-ACLF) från icke-ACLF-patienter med AD eller ALI. Utredarna uppnådde en god prediktiv effekt med konsistens genom intern AUC-validering.
5. Implementering av screening med hög genomströmning genom proteomiska och metabolomiska studier för att screena och validera biomarkörer för förutsägelse av ACLF i ett tidigt skede och upprätta en prognostisk utvärdering för ACLF med hjälp av plasma från en biobank; utförande av en Genome-wide Association Study (GWAS) med användning av DNA-prover extraherade från perifera mononukleära blodceller; och utforskning av mekanismen för ACLF-sjukdomsprogression genom att studera DNA-nivåer (GWAS), proteinnivåer (proteomisk analys) och metabolitnivåer (metabolomisk analys). Denna del av arbetet pågår.

Därför hoppas utredarna kunna lansera ytterligare en kohortstudie med samma inklusions-/exklusionskriterier och rekrytera 800-900 patienter (cirka 30% av den tidigare kohorten) som den externa valideringskohorten för de preliminära resultaten (1~4) som nämns ovan.

Totalt kommer 800-900 slutenvårdspatienter att skrivas in kontinuerligt från september 2018 till mars 2019 (förväntas). Forskningen kommer att utföras i cirka 12 kinesiska nationella levercentra vars totala bäddar är cirka 500. Varje patient kommer att ha ett unikt nummer. Cirros eller icke-cirros kommer att diagnostiseras med CT, FibroScan och FIB-4 index. Utredarna kommer att ta del av historien om deras leversjukdom och hitta etiologin för deras leversjukdom, såsom hepatit B, NAFLD, alkoholisk leversjukdom och autoimmun leversjukdom. För viral hepatit kommer utredarna att fråga hur antiviral terapi går till. Utredarna kommer att fastställa om patienterna har en historia av cirros och hur länge. Utredarna kommer att fastställa om patienterna har någon av följande predisponerande faktorer: HBV-reaktivering, bakteriell infektion, intag av aktivt alkohol, HBV överlagrat av andra hepatitvirus, gastrointestinala blödningar, portalventrombos, kirurgi, intag av hepatotoxiska läkemedel eller örter, eller fysiologiska utmattning. Utredarna kommer att fastställa den huvudsakliga orsaken till antagning: gastrointestinal blödning, leverencefalopati, ascites, bakteriell infektion, gulsot eller ALI. Utredarna kommer att avgöra om patienterna har kronisk sjukdom som högt blodtryck, kranskärlssjukdom, diabetes, kronisk njursjukdom eller bindvävssjukdom.

Under sjukhusvistelse kommer data att samlas in vid 1, 7, 14, 21 och 28 dagar (eller senaste besöksdatum, om patienten är inlagd på sjukhus mindre än 28 dagar), och 24 timmar före dödsfall eller LT (om patienten dör eller har LT ) och fokusera på följande tre aspekter.

Den första aspekten är utvärdering av organsvikt. Cirkulationssystemet kommer att utvärderas genom att mäta hjärtfrekvens och blodtryck och använda vasopressorer. Njurfunktionen kommer att utvärderas med serumkreatinin eller njurersättningsterapi. Koagulationsfunktionen kommer att utvärderas med INR (international normalized ratio of protrombin time). Leverfunktionen kommer att utvärderas av totalt serumbilirubin. Andningssystemet kommer att utvärderas av syresättningsindexet (SpO2/FiO2), och huruvida patienten behöver nasal katetersyre och konstgjord ventilation kommer också att registreras. Nervsystemet kommer att utvärderas av West-Haven-graden för hepatisk encefalopati. Bakteriell infektion, inklusive lunginflammation, urinvägsinfektion, spontan bakteriell peritonit, spontan bakteriemi och cellulit kommer att utvärderas genom positiva odlingsresultat eller avbildningsfynd. Utredarna kommer att fastställa om ascites och leverencefalopati kan kontrolleras medicinskt.

Den andra aspekten är laboratorieundersökningar. Tester vid intagningen kommer att innefatta rutinmässiga blod-, urin- och avföringstest, lever- och njurfunktionstester, blodelektrolyter, blodgasanalys, blodsocker, koagulationstest, C-reaktivt protein (CRP), prokalcitonin (PCT), HBV-antikroppar och antigener anti-hepatit A (IgM), HBV-DNA, anti-hepatit E (IgM), anti-hepatit C och immunglobuliner (IgA, IgG, IgM och IgM-4). Tester vid andra tillfällen kommer att inkludera rutintest av blod, urin och avföring, lever- och njurfunktionstester, blodelektrolyter, blodsocker, koagulationstest, CRP (C-reaktivt protein) och PCT (prokalcitonin). Tester som eventuellt görs under sjukhusvistelse kommer att innefatta mätning av autoantikroppar. Blod, sputum, asciteskultur eller medelurinodling kommer att tas om en patient misstänks ha en relevant infektion.

Den tredje aspekten är bildbehandling. Under sjukhusvistelse kommer thoraxröntgen eller datortomografi (CT) att göras för att diagnostisera lunginfektion. Abdominal CT (förstärkt vid behov), B-ultraljud och FibroScan eller annan elastografi kommer att göras för att diagnostisera cirros (eller fibros), portaltrombos, matstrups- och magvaricer och levercellscancer.

Uppföljning kommer att vara kliniska besök, men telefonsamtal kommer att accepteras för patienter som inte kan närvara. Klinisk uppföljning är en gång i månaden i 3 månader, vilket lägger till 3 besök. Laboratorietester bör tas minst en gång (det sista besöket är att föredra) inklusive rutinmässiga blodprov, lever- och njurfunktionstest, koagulationstest, CRP och PCT. B-ultraljud kommer att göras för att övervaka cirros (eller fibros), komplikationer och hepatocellulärt karcinom. Under uppföljningen kommer patienterna att läggas in på sjukhus igen när de har ny ALI eller AD. Liknande data kommer att samlas in med hänvisning till deras tidigare antagning och uppföljningen kommer att starta om. Om patienterna avlider under uppföljningen kommer dödsfallstidpunkten och huvudsaklig dödsorsak att noteras. När patienterna genomgår LT under uppföljningen, kommer tiden för LT och resultaten av leverpatologin att noteras.

Demografiska data, sjukdomshistoria, baslinjedata efter intagning och uppföljningsdata efter utskrivning kommer att registreras i en liknande process och kvalitetskontroll. Men utredarna planerar att förenkla en del datainsamlingsarbete. Konkret, (1) Under sjukhusvistelsen kommer data att registreras och följas upp en gång i veckan (men måste inkludera första och sista dagens data för sjukhusvistelse).(2) Prover av avföring och urin tas inte längre. (3) Uppföljningstiden för varje utskriven patient kommer att förkortas från 36 månader till 3 månader.