En valideringskohorte for ACLF-diagnose og -prognose (Ch-CANONIC-Val)

Akut-on kronisk leversvigt (ACLF) blev første gang beskrevet af japanske forskere i 1995. I 2011 konkluderede American Association for the Study of Liver Disease (AASLD) og European Association for the Study of the Liver (EASL), at kerneegenskaberne ved ACLF var multiple organsvigt og høj korttidsdødelighed. I 2013 fastlagde EASL-CLIF (den europæiske forening for undersøgelse af leverkronisk leversvigt) ACLF-kriterierne CLIF-SOFA (vurdering af kronisk leversvigt-sekventiel organsvigt) gennem et prospektivt multicenterstudie på 29 leverenheder i otte europæiske lande i 1 år, med fokus på patienter med alkoholisk cirrose med akut dekompensation (AD). I Asien-Stillehavsregionen er størstedelen af ​​leversygdomme viral hepatitis, mens det i vestlige lande er alkoholisk leversygdom. Der er en skarp øst-vest kløft med hensyn til definitionen af ​​ACLF, især i definitionen af ​​kronisk leversygdom og relateret organsvigt.

I 2014 havde efterforskere analyseret 6 års data om hepatitis B-virus (HBV)-relateret kronisk leversygdom hos patienter med AD på to tilknyttede hospitaler på Shanghai Jiao Tong University School of Medicine. Disse data blev også kvantificeret og sendt til EASL-CLIF-centret til analyse. 80 % af hele patienter blev klinisk diagnosticeret med cirrose, hvoraf 30 % havde patologisk diagnose. Gennem analyse af levervævene hos levertransplantationspatienter (LT) havde 95 % pseudo-lobuler. De resterende 5% af levervæv var i S3-stadiet af progressiv leverfibrose. Desuden viste forskningen også, at ACLFs patologiske karakteristika kan være MHN/SMHN (massive hepatic necrosis/submassive hepatic necrosis) i baggrunden af ​​lever-pseudo-lobuli. Regenerering af leverprogenitorceller, kolestase og sepsis er andre mulige patologiske træk ved ACLF.

Sammenlignet med CANONIC (EASL-CLIF Acute-on-Chronic Liver Failure in Cirrhosis) er der mange ligheder mellem ACLF-patienter med alkoholisk cirrhosis eller HBV-induceret cirrhosis. Men ACLF-patienter med cirrhosis induceret af HBV eller alkoholisme er forskellige i hovedtyper af organer fiasko. Ifølge CLIF-C OFs (CLIF-C organsvigt score) er forekomsten af ​​6 organsvigt ikke helt den samme i de to typer af ACLF. Selv for den samme type organsvigt er den kortsigtede dødelighed blandt patienter anderledes.

For at afgøre, om der er ensartede diagnostiske kriterier, klassificering af sygdomsgrader og prognostisk model for forskellige ætiologier af ACLF, havde efterforskere lanceret en multicenter prospektiv kohorte med de samme inklusionskriterier og sygdomsindikatorer som dem, der blev brugt i det europæiske CANONIC-studie i Kina. CANONIC undersøgelse (NCT02457637). Forskningen blev udført i 14 kinesiske nationale levercentre, hvis samlede senge er omkring 500. Fra januar 2015 til december 2016, 2600 indlagte patienter med kronisk leversygdom (herunder patienter med kronisk leverhepatitis uden cirrhosis, kompenseret cirrhosis patienter, dekompenseret cirrhosis, ikke-alkoholisk fedtlever sygdom eller alkoholisk leversygdom AD patienter [inklusive patienter med akut leversygdom): [(har ascites, hepatisk encefalopati, bakteriel infektion, gastrointestinal blødning eller gulsot (TB>5NL) inden for 1 måned før indskrivning] og/eller ALI [akut leverskade: inklusive ALT>3NL (normalt niveau), AST>3NL eller TB> 2NL inden for 1 uge før tilmelding] blev rekrutteret. Data blev indsamlet under en 28-dages hospitalsindlæggelse, og kontinuerlige opfølgninger blev udført en gang om måneden indtil 36 måneder efter hospitalsudskrivning. Af disse patienter havde 71,5% (1859/2600) HBV-relateret sygdom, 71,5% (1833/2600) havde cirrotisk sygdom, og 28,5% (767/2600) havde ikke-cirrotisk sygdom.

Indtil nu er hver rekrutteret patient blevet fulgt op i mindst 18 måneder. Der er således indsamlet en stor mængde data til analyse. De foreløbige resultater af vores forskning er som følger (Da de relevante papirer bliver gennemgået, vil de detaljerede data blive opdateret i efterfølgende protokoller):

1. Efterforskere undersøgte epidemiologien af ​​indlagte patienter med alvorlig kronisk leversygdom og risikoen for høj korttidsdødelighed på landsdækkende hospitaler, herunder forekomsten af ​​akut forværring, sygdomsbyrden og de kliniske træk hos patienter med korttidsdødelighed.
2. Forskere havde fået nogle konklusioner fra mange observationer af det kliniske forløb hos patienter med kortvarig dødelighed. Tidsintervallet fra akutte fornærmelser til forskellige endepunkter, inklusive AD, organsvigt og død, blev nøje evalueret. Desuden var fordelingen og regelmæssigheden af ​​dødelighed inden for en etårig opfølgning også blevet plottet.
3. På grund af manglen på patologiske guldstandarder er diagnosen ACLF baseret på den kliniske vurdering af korttidsdødelighed fra organfunktionelle parametre. Efterforskere implementerede en statistisk tilgang til at bestemme afskæringsværdier for vitale organskader og svigt. I efterfølgende statistik og dataanalyse henvises til CANONIC-studiet, hvor forskere i begyndelsen fokuserede på (men ikke begrænser) forholdet mellem korttidsdødelighed og 6 parametre (bilirubin, International Normalized Ratio, Kreatinin, SpO2/FiO2, middel arteriel tryk og West-Haven karakter) fra CLIF-C OFs. Og så er der konstrueret en specifik evidensbaseret model for at opnå de tilgængelige afskæringsværdier for organsvigt. Efterfølgende etablerede efterforskerne et diagnostisk kriterium for ACLF baseret på resultaterne opnået fra modellen for at kvantificere sygdommens sværhedsgrad.
4. En prognosemodel blev etableret for at definere patienter med høj sygdomsrisiko for at skelne ACLF-patienter i tidligt stadium (præ-ACLF) fra ikke-ACLF-patienter med AD eller ALI. Efterforskere opnåede en god prædiktiv effekt med konsistens ved intern AUC-validering.
5. Implementering af high-throughput screening ved proteomiske og metabolomiske undersøgelser for at screene og validere biomarkører for forudsigelse af ACLF i det tidlige stadie og etablere en prognostisk evaluering for ACLF ved hjælp af plasma fra en biobank; udførelse af en Genome-wide Association Study (GWAS) ved hjælp af DNA-prøver ekstraheret fra mononukleære celler fra perifert blod; og udforskning af mekanismen for ACLF-sygdomsprogression ved at studere DNA-niveauer (GWAS), proteinniveauer (proteomisk analyse) og metabolitniveauer (metabolomisk analyse). Denne del af arbejdet er i gang.

Derfor håber efterforskerne at lancere endnu et kohortestudie med de samme inklusions-/eksklusionskriterier og rekruttere 800-900 patienter (ca. 30% af den tidligere kohorte) som den eksterne valideringskohorte for de foreløbige resultater (1~4) nævnt ovenfor.

Samlet set vil 800-900 indlagte patienter blive indskrevet kontinuerligt fra september 2018 til marts 2019 (forventet). Forskningen vil blive udført i omkring 12 kinesiske nationale levercentre, hvis samlede senge er på omkring 500. Hver patient vil have et unikt nummer. Cirrose eller ikke-cirrhose vil blive diagnosticeret ved CT, FibroScan og FIB-4 indeks. Efterforskerne vil notere historien om deres leversygdom og finde ætiologien til deres leversygdom, såsom hepatitis B, NAFLD, alkoholisk leversygdom og autoimmun leversygdom. For viral hepatitis vil efterforskerne spørge, hvordan antiviral terapi udføres. Efterforskerne vil konstatere, om patienterne har en historie med skrumpelever og hvor længe. Efterforskerne vil konstatere, om patienterne har nogen af ​​følgende disponerende faktorer: HBV-reaktivering, bakteriel infektion, aktiv alkoholindtagelse, HBV overlejret af andre hepatitisvirus, gastrointestinal blødning, portalvenetrombose, kirurgi, indtagelse af hepatotoksiske lægemidler eller urter eller fysiologiske udmattelse. Efterforskerne vil fastslå hovedårsagen til indlæggelse: gastrointestinal blødning, hepatisk encefalopati, ascites, bakteriel infektion, gulsot eller ALI. Efterforskerne vil afgøre, om patienterne har kronisk sygdom såsom hypertension, koronar hjertesygdom, diabetes, kronisk nyresygdom eller bindevævssygdom.

Under indlæggelse vil data blive indsamlet 1, 7, 14, 21 og 28 dage (eller sidste besøgsdato, hvis patienten er indlagt mindre end 28 dage) og 24 timer før dødsfald eller LT (hvis patienten dør eller har LT ) og fokusere på følgende tre aspekter.

Det første aspekt er evaluering af organsvigt. Kredsløbssystemet vil blive evalueret ved at måle hjertefrekvens og blodtryk og brug af vasopressorer. Nyrefunktionen vil blive evalueret ved serumkreatinin eller nyreudskiftningsterapi. Koagulationsfunktionen vil blive evalueret ved INR (internationalt normaliseret forhold mellem protrombintid). Leverfunktionen vil blive evalueret ved total serumbilirubin. Åndedrætssystemet vil blive evalueret ved iltningsindekset (SpO2/FiO2), og om patienten har behov for nasal kateter-ilt og kunstig ventilation vil også blive registreret. Nervesystemet vil blive evalueret af West-Haven-graden for hepatisk encefalopati. Bakteriel infektion, herunder lungebetændelse, urinvejsinfektion, spontan bakteriel peritonitis, spontan bakteriæmi og cellulitis vil blive evalueret ved positive dyrkningsresultater eller billeddiagnostiske fund. Efterforskerne vil fastslå, om ascites og hepatisk encefalopati kan kontrolleres medicinsk.

Det andet aspekt er laboratorieundersøgelser. Tests ved indlæggelsen vil omfatte rutinemæssige blod-, urin- og afføringstests, lever- og nyrefunktionstests, blodelektrolytter, blodgasanalyse, blodsukker, koagulationstest, C-reaktivt protein (CRP), procalcitonin (PCT), HBV-antistoffer og antigener , anti-hepatitis A (IgM), HBV-DNA, anti-hepatitis E (IgM), anti-hepatitis C og immunglobuliner (IgA, IgG, IgM og IgM-4). Tests på andre tidspunkter vil omfatte rutineprøver for blod, urin og afføring, lever- og nyrefunktionstest, blodelektrolytter, blodsukker, koagulationstest, CRP (C-reaktivt protein) og PCT (procalcitonin). Tests, der eventuelt udføres under hospitalsindlæggelse, vil omfatte måling af autoantistof. Blod, sputum, asciteskultur eller middelurindyrkning vil blive taget, hvis en patient mistænkes for at have en relevant infektion.

Det tredje aspekt er billeddannelse. Under hospitalsindlæggelse vil der blive udført thorax røntgen eller computertomografi (CT) for at diagnosticere lungeinfektion. Abdominal CT (forstærket efter behov), B-ultralyd og FibroScan eller anden elastografi vil blive udført for at diagnosticere cirrhose (eller fibrose), portaltrombose, esophageal og gastriske varicer og hepatocellulært karcinom.

Opfølgning vil være klinisk besøg, men telefonopkald vil være acceptabelt for patienter, der ikke kan deltage. Klinisk opfølgning er en gang om måneden i 3 måneder, hvortil kommer 3 besøg. Laboratorietest bør tages mindst én gang (det sidste besøg er foretrukket), herunder rutinemæssige blodprøver, lever- og nyrefunktionstest, koagulationstest, CRP og PCT. B ultralyd vil blive udført for at overvåge skrumpelever (eller fibrose), komplikationer og hepatocellulært karcinom. Under opfølgningen vil patienterne blive indlagt igen, hver gang de har ny ALI eller AD. Lignende data vil blive indsamlet med henvisning til deres tidligere indlæggelse, og opfølgning vil genstarte. Hvis patienterne dør under opfølgningen, noteres dødstidspunkt og hoveddødsårsag. Når patienterne gennemgår LT under opfølgningen, vil tidspunktet for LT og resultaterne af leverpatologi blive noteret.

Demografiske data, sygdomshistorie, baselinedata efter indlæggelse og opfølgningsdata efter udskrivelse vil blive registreret i en lignende proces og kvalitetskontrol. Men efterforskerne planlægger at forenkle noget dataindsamlingsarbejde. Konkret (1) Under indlæggelsen vil data blive registreret og fulgt op en gang om ugen (men skal omfatte første og sidste dags data for indlæggelse).(2) Prøver af afføring og urin indsamles ikke længere. (3) Opfølgningsvarigheden for hver udskrevet patient forkortes fra 36 måneder til 3 måneder.