Проверочная когорта для диагностики и прогнозирования ACLF (Ch-CANONIC-Val)

Острая хроническая печеночная недостаточность (ОХПН) была впервые описана японскими исследователями в 1995 году. В 2011 году Американская ассоциация по изучению заболеваний печени (AASLD) и Европейская ассоциация по изучению печени (EASL) пришли к выводу, что основными характеристиками ACLF являются полиорганная недостаточность и высокая краткосрочная смертность. В 2013 году EASL-CLIF (Европейская ассоциация по изучению печени и хронической печеночной недостаточности) установила критерии ACLF CLIF-SOFA (хроническая печеночная недостаточность - последовательная оценка органной недостаточности) посредством проспективного многоцентрового исследования в 29 отделениях печени в восемь стран Европы в течение 1 года, с акцентом на больных алкогольным циррозом печени с острой декомпенсацией (АД). В Азиатско-Тихоокеанском регионе большинство заболеваний печени представляют собой вирусные гепатиты, тогда как в западных странах это алкогольные заболевания печени. Существует резкое разделение между востоком и западом в отношении определения ACLF, особенно в определении хронического заболевания печени и связанной с ним органной недостаточности.

В 2014 году исследователи проанализировали 6-летние данные о хронических заболеваниях печени, связанных с вирусом гепатита В (ВГВ), у пациентов с БА в двух дочерних больницах Шанхайского медицинского факультета университета Цзяо Тонг. Эти данные также были количественно определены и отправлены в центр EASL-CLIF для анализа. У 80% всех пациентов был клинически диагностирован цирроз печени, у 30% из них был патологический диагноз. При анализе тканей печени пациентов с трансплантацией печени (ТП) у 95% были обнаружены псевдодольки. Оставшиеся 5% тканей печени находились в стадии S3 прогрессирующего фиброза печени. Более того, исследование также показало, что патологическими характеристиками ACLF могут быть MHN/SMHN (массивный некроз печени/субмассивный некроз печени) на фоне псевдодолек печени. Другими возможными патологическими признаками ACLF являются регенерация клеток-предшественников печени, холестаз и сепсис.

По сравнению с CANONIC (острая хроническая печеночная недостаточность при циррозе EASL-CLIF) существует много общего между пациентами с ACLF с алкогольным циррозом или циррозом, вызванным HBV. Но пациенты с ACLF с циррозом, вызванным HBV или алкоголизмом, различаются по основным типам органов. отказ. Согласно шкале CLIF-C OF (оценка органной недостаточности CLIF-C), частота отказа 6 органов неодинакова при двух типах ACLF. Даже при одном и том же типе органной недостаточности краткосрочная смертность больных различна.

Чтобы определить, существуют ли унифицированные диагностические критерии, классификация стадий заболевания и прогностическая модель для различных этиологий ACLF, исследователи запустили многоцентровую проспективную когорту с теми же критериями включения и индикаторами заболевания, которые использовались в европейском исследовании CANONIC в Китае, Ch- Исследование CANONIC (NCT02457637). Исследование проводилось в 14 китайских национальных гепатологических центрах, в каждом из которых насчитывается около 500 коек. С января 2015 г. по декабрь 2016 г. обследовано 2600 стационарных больных с хроническими заболеваниями печени (включая больных хроническим гепатитом печени без цирроза, больных с компенсированным циррозом, декомпенсированным циррозом, неалкогольной жировой болезнью печени или больных с алкогольной болезнью печени), осложненных БА [острая декомпенсация]: в т.ч. [(наличие асцита, печеночной энцефалопатии, бактериальной инфекции, желудочно-кишечного кровотечения или желтухи (ТБ>5NL) в течение 1 месяца до включения] и/или ОПЛ [острое повреждение печени: включая АЛТ>3NL (нормальный уровень), AST>3NL или ТБ> 2NL в течение 1 недели до зачисления]. Данные были собраны во время 28-дневной госпитализации, и непрерывное наблюдение проводилось один раз в месяц до 36 месяцев после выписки из больницы. Из этих пациентов 71,5% (1859/2600) имели заболевание, связанное с ВГВ, 71,5% (1833/2600) — цирроз печени и 28,5% (767/2600) — нецирротическое заболевание.

До сих пор каждый набранный пациент находился под наблюдением в течение не менее 18 месяцев. Таким образом, для анализа было собрано большое количество данных. Предварительные результаты нашего исследования следующие (по мере рассмотрения соответствующих документов подробные данные будут обновляться в последующих протоколах):

1. Исследователи изучили эпидемиологию стационарных пациентов с тяжелой хронической болезнью печени и риск высокой краткосрочной смертности в общенациональных больницах, включая распространенность острого ухудшения, бремя болезни и клинические особенности пациентов с краткосрочной смертностью.
2. Исследователи сделали определенные выводы из многочисленных наблюдений за клиническим течением больных с кратковременной смертностью. Тщательно оценивался временной интервал от острого инсульта до различных конечных точек, включая БА, недостаточность органов и смерть. Кроме того, также были построены распределение и закономерность смертности в течение одного года наблюдения.
3. В связи с отсутствием золотых патологоанатомических стандартов диагноз ACLF основывается на клинической оценке краткосрочной летальности по органофункциональным параметрам. Исследователи внедрили статистический подход для определения пороговых значений повреждения и отказа жизненно важных органов. В последующей статистике и анализе данных, обратитесь к исследованию CANONIC. Вначале исследователи сосредоточились (но не ограничивались) на связи между краткосрочной смертностью и 6 параметрами (билирубин, международное нормализованное отношение, креатинин, SpO2/FiO2, среднее артериальное давление). давление и сорт West-Haven) из CLIF-C OF. Затем была построена конкретная модель, основанная на фактических данных, для получения доступных пороговых значений органной недостаточности. Впоследствии исследователи установили диагностические критерии ACLF на основе результатов, полученных на модели, для количественной оценки тяжести заболевания.
4. Была создана модель прогноза для определения пациентов с высоким риском заболевания, чтобы отличить пациентов с ранней стадией ACLF (до ACLF) от пациентов без ACLF с БА или ОПЛ. Исследователи добились хорошего прогностического эффекта с последовательностью с помощью внутренней проверки AUC.
5. Внедрение высокопроизводительного скрининга с помощью протеомных и метаболомных исследований для скрининга и проверки биомаркеров для прогнозирования ACLF на ранней стадии и установления прогностической оценки ACLF с использованием плазмы из биобанка; выполнение полногеномного ассоциативного исследования (GWAS) с использованием образцов ДНК, выделенных из мононуклеарных клеток периферической крови; и изучение механизма прогрессирования болезни ACLF путем изучения уровней ДНК (GWAS), уровней белков (протеомный анализ) и уровней метаболитов (метаболический анализ). Эта часть работы находится в процессе.

Поэтому исследователи надеются запустить еще одно когортное исследование с теми же критериями включения/исключения и набрать 800-900 пациентов (около 30% от предыдущей когорты) в качестве внешней когорты для проверки предварительных результатов (1–4), упомянутых выше.

В целом, с сентября 2018 г. по март 2019 г. (ожидается) будет непрерывно регистрироваться 800-900 стационарных пациентов. Исследование будет проводиться примерно в 12 китайских национальных центрах печени, в каждом из которых имеется около 500 коек. Каждый пациент будет иметь уникальный номер. Цирроз или отсутствие цирроза будет диагностирован с помощью КТ, FibroScan и индекса FIB-4. Исследователи примут к сведению историю их заболевания печени и найдут этиологию их заболевания печени, такого как гепатит B, НАЖБП, алкогольная болезнь печени и аутоиммунное заболевание печени. При вирусном гепатите исследователи спросят, как проводится противовирусная терапия. Исследователи выяснят, есть ли у пациентов в анамнезе цирроз печени и как долго. Исследователи установят, есть ли у пациентов какие-либо из следующих предрасполагающих факторов: реактивация HBV, бактериальная инфекция, активное употребление алкоголя, HBV, наложенный на другие вирусы гепатита, желудочно-кишечное кровотечение, тромбоз воротной вены, хирургическое вмешательство, прием гепатотоксических препаратов или трав или физиологические истощение. Следователи установят основную причину поступления: желудочно-кишечное кровотечение, печеночная энцефалопатия, асцит, бактериальная инфекция, желтуха или ОПЛ. Исследователи определят, есть ли у пациентов хронические заболевания, такие как гипертония, ишемическая болезнь сердца, диабет, хроническое заболевание почек или заболевание соединительной ткани.

Во время госпитализации данные будут собираться на 1, 7, 14, 21 и 28 день (или дату последнего визита, если пациент госпитализирован менее чем за 28 дней) и за 24 часа до смерти или ТП (если пациент умирает или у него ТП). ) и сосредоточиться на следующих трех аспектах.

Первым аспектом является оценка органной недостаточности. Система кровообращения будет оцениваться путем измерения частоты сердечных сокращений и артериального давления, а также применения вазопрессоров. Функция почек будет оцениваться по креатинину сыворотки или заместительной почечной терапии. Коагуляционную функцию будут оценивать по МНО (международное нормализованное отношение протромбинового времени). Функцию печени оценивают по общему билирубину сыворотки. Дыхательная система будет оцениваться по индексу оксигенации (SpO2/FiO2), а также будет зафиксировано, нуждается ли пациент в назальном катетере кислорода и искусственной вентиляции легких. Нервная система будет оцениваться по степени печеночной энцефалопатии по Вест-Хейвену. Бактериальную инфекцию, включая пневмонию, инфекцию мочевыводящих путей, спонтанный бактериальный перитонит, спонтанную бактериемию и флегмону, оценивают по положительным результатам посева или результатам визуализации. Исследователи установят, можно ли с помощью медикаментозного контроля контролировать асцит и печеночную энцефалопатию.

Второй аспект – лабораторные исследования. Анализы при поступлении будут включать рутинные анализы крови, мочи и кала, функциональные пробы печени и почек, электролиты крови, анализ газов крови, глюкозу в крови, тест на коагуляцию, С-реактивный белок (СРБ), прокальцитонин (ПКТ), антитела и антигены ВГВ. , антигепатит A (IgM), HBV-ДНК, антигепатит E (IgM), антигепатит C и иммуноглобулины (IgA, IgG, IgM и IgM-4). Тесты в другое время будут включать рутинные анализы крови, мочи и стула, тесты функции печени и почек, электролиты крови, глюкозу крови, тест на коагуляцию, СРБ (С-реактивный белок) и РСТ (прокальцитонин). Тесты, которые могут быть проведены во время госпитализации, будут включать измерение аутоантител. Кровь, мокрота, культура асцита или посев средней мочи будут взяты, если у пациента подозревается наличие соответствующей инфекции.

Третий аспект — визуализация. Во время госпитализации для диагностики легочной инфекции будет сделана рентгенография грудной клетки или компьютерная томография (КТ). Для диагностики цирроза (или фиброза), портального тромбоза, варикозного расширения вен пищевода и желудка и гепатоцеллюлярной карциномы будет проведена КТ брюшной полости (при необходимости с усилением), УЗИ B и FibroScan или другая эластография.

Последующее наблюдение будет заключаться в клиническом посещении, но телефонный звонок будет приемлем для пациентов, которые не могут присутствовать. Диспансерное наблюдение проводится 1 раз в месяц в течение 3 месяцев с добавлением 3 посещений. Лабораторные анализы следует сдать как минимум один раз (предпочтительнее последний визит), включая рутинные анализы крови, тесты функции печени и почек, тест на коагуляцию, СРБ и ПКТ. Ультразвук B будет проводиться для мониторинга цирроза (или фиброза), осложнений и гепатоцеллюлярной карциномы. Во время последующего наблюдения пациенты будут снова госпитализированы всякий раз, когда у них будет новый ALI или AD. Аналогичные данные будут собираться со ссылкой на их предыдущую госпитализацию, и последующее наблюдение будет возобновлено. Если пациенты умирают во время последующего наблюдения, будут отмечены время смерти и основная причина смерти. При проведении пациентам ТП во время диспансерного наблюдения будут отмечены сроки ТП и результаты патологии печени.

Демографические данные, история болезни, исходные данные после госпитализации и последующие данные после выписки будут регистрироваться в рамках аналогичного процесса и контроля качества. Но следователи планируют упростить некоторые работы по сбору данных. В частности, (1) во время госпитализации данные будут записываться и отслеживаться один раз в неделю (но должны включать данные за первый и последний день госпитализации). (2) Образцы кала и мочи больше не собираются. (3) Продолжительность наблюдения за каждым выписанным пациентом будет сокращена с 36 месяцев до 3 месяцев.