Een validatiecohort voor ACLF-diagnose en -prognose (Ch-CANONIC-Val)

Acuut chronisch leverfalen (ACLF) werd voor het eerst beschreven door Japanse onderzoekers in 1995. In 2011 concludeerden de American Association for the Study of Liver Disease (AASLD) en de European Association for the Study of the Liver (EASL) dat de kernkenmerken van ACLF meervoudig orgaanfalen en hoge mortaliteit op korte termijn waren. In 2013 heeft de EASL-CLIF (de Europese vereniging voor de studie van lever-chronisch leverfalen) de CLIF-SOFA-criteria (chronisch leverfalen-sequentiële orgaanfalenbeoordeling) van ACLF vastgesteld door middel van een prospectieve multicenter studie bij 29 levereenheden in acht Europese landen gedurende 1 jaar, met een focus op patiënten met alcoholische cirrose met acute decompensatie (AD). In de regio Azië-Pacific is de meerderheid van de leverziekte virale hepatitis, terwijl het in westerse landen een alcoholische leverziekte is. Er is een scherpe oost-west kloof met betrekking tot de definitie van ACLF, vooral in de definitie van chronische leverziekte en gerelateerd orgaanfalen.

In 2014 hadden onderzoekers zes jaar gegevens geanalyseerd van hepatitis B-virus (HBV)-gerelateerde chronische leverziekte bij patiënten met de ziekte van Alzheimer in twee aangesloten ziekenhuizen van de Shanghai Jiao Tong University School of Medicine. Deze gegevens werden ook gekwantificeerd en voor analyse naar het EASL-CLIF-centrum gestuurd. 80% van de volledige patiënten werd klinisch gediagnosticeerd met cirrose, waarvan 30% een pathologische diagnose had. Door analyse van de leverweefsels van de levertransplantatiepatiënten (LT) had 95% pseudo-lobuli. De resterende 5% van de leverweefsels bevond zich in het S3-stadium van progressieve leverfibrose. Bovendien toonde het onderzoek ook aan dat de pathologische kenmerken van ACLF MHN/SMHN (massive hepatic necrosis/submassive hepatic necrosis) kunnen zijn op de achtergrond van pseudo-lobuli van de lever. Regeneratie van hepatische voorlopercellen, cholestase en sepsis zijn andere mogelijke pathologische kenmerken van ACLF.

Vergeleken met de CANONIC (EASL-CLIF Acute-on-Chronic Liver Failure in Cirrhosis), zijn er veel overeenkomsten tussen ACLF-patiënten met alcoholische cirrose of HBV-geïnduceerde cirrose. Maar ACLF-patiënten met cirrose veroorzaakt door HBV of alcoholisme verschillen in de belangrijkste soorten orgaan mislukking. Volgens CLIF-C OF's (CLIF-C orgaanfalenscore) is de incidentie van 6 orgaanfalen niet precies hetzelfde in de twee typen ACLF. Zelfs voor hetzelfde type orgaanfalen is de kortetermijnsterfte van patiënten verschillend.

Om te bepalen of er uniforme diagnostische criteria, classificatie van ziektegraden en prognostisch model zijn voor verschillende etiologieën van ACLF, hadden onderzoekers een prospectief cohort in meerdere centra gelanceerd met dezelfde inclusiecriteria en ziekte-indicatoren als die gebruikt in de Europese CANONIC-studie in China, de Ch- CANONIC-onderzoek (NCT02457637). Het onderzoek werd uitgevoerd in 14 Chinese landelijke levercentra met elk ongeveer 500 bedden. Van januari 2015 tot december 2016, 2600 opgenomen patiënten met chronische leverziekte (waaronder patiënten met chronische leverhepatitis zonder cirrose, gecompenseerde cirrosepatiënten, gedecompenseerde cirrose, niet-alcoholische leververvetting of alcoholische leverziekte patiënten) gecompliceerd met AD [acute decompensatie): inclusief [(met ascites, hepatische encefalopathie, bacteriële infectie, gastro-intestinale bloeding of geelzucht (TB>5NL) binnen 1 maand vóór inschrijving] en/of ALI [acuut leverletsel: inclusief ALT>3NL (normaal niveau), AST>3NL of TB> 2NL binnen 1 week voor inschrijving] geworven. Gegevens werden verzameld tijdens een ziekenhuisopname van 28 dagen en continue follow-ups werden één keer per maand uitgevoerd tot 36 maanden na ontslag uit het ziekenhuis. Van deze patiënten had 71,5% (1859/2600) een HBV-gerelateerde ziekte, 71,5% (1833/2600) een cirrotische ziekte en 28,5% (767/2600) een niet-cirrotische ziekte.

Tot nu toe werd elke gerekruteerde patiënt minstens 18 maanden opgevolgd. Er is dus een grote hoeveelheid data verzameld voor analyse. De voorlopige resultaten van ons onderzoek zijn als volgt (Terwijl de relevante artikelen worden beoordeeld, zullen de gedetailleerde gegevens in volgende protocollen worden bijgewerkt):

1. Onderzoekers onderzochten de epidemiologie van intramurale patiënten met ernstige chronische leverziekte en het risico van hoge mortaliteit op korte termijn in landelijke ziekenhuizen, inclusief de prevalentie van acute achteruitgang, de ziektelast en de klinische kenmerken van patiënten met mortaliteit op korte termijn.
2. Onderzoekers hadden enkele conclusies getrokken uit vele observaties van het klinisch beloop van patiënten met kortdurende mortaliteit. Het tijdsinterval van acuut letsel tot verschillende eindpunten, waaronder AD, orgaanfalen en overlijden, werd zorgvuldig geëvalueerd. Bovendien was ook de verdeling en regelmaat van de sterfte binnen een follow-up van een jaar in kaart gebracht.
3. Vanwege het ontbreken van pathologische gouden standaarden, is de diagnose van ACLF gebaseerd op de klinische beoordeling van mortaliteit op korte termijn op basis van orgaanfunctionele parameters. Onderzoekers implementeerden een statistische benadering om afkapwaarden te bepalen voor vitale orgaanschade en -falen. Raadpleeg in daaropvolgende statistieken en gegevensanalyse de CANONIC-studie, in het begin concentreerden onderzoekers zich op (maar niet beperkt tot) de relatie tussen kortetermijnsterfte en 6 parameters (bilirubine, International Normalized Ratio, Creatinine, SpO2/FiO2, gemiddelde arteriële druk en West-Haven-kwaliteit) van CLIF-C OF's. En vervolgens is er een specifiek, op feiten gebaseerd model geconstrueerd om de beschikbare afkapwaarden voor orgaanfalen te verkrijgen. Vervolgens hebben onderzoekers diagnostische criteria voor ACLF vastgesteld op basis van de resultaten van het model om de ernst van de ziekte te kwantificeren.
4. Er werd een prognosemodel opgesteld om patiënten met een hoog ziekterisico te definiëren om ACLF-patiënten in een vroeg stadium (pre-ACLF) te onderscheiden van niet-ACLF-patiënten met AD of ALI. Onderzoekers bereikten een goed voorspellend effect met consistentie door interne AUC-validatie.
5. Implementatie van high-throughput screening door proteomische en metabolomische studies om biomarkers voor de voorspelling van ACLF in een vroeg stadium te screenen en te valideren en een prognostische evaluatie voor ACLF vast te stellen met behulp van plasma uit een biobank; uitvoering van een Genome-wide Association Study (GWAS) met behulp van DNA-monsters die zijn geëxtraheerd uit perifere mononucleaire bloedcellen; en verkenning van het mechanisme van ACLF-ziekteprogressie door DNA-niveaus (GWAS), eiwitniveaus (proteomische analyse) en metabolietniveaus (metabolomische analyse) te bestuderen. Dit deel van het werk is in uitvoering.

Daarom hopen de onderzoekers nog een cohortstudie te starten met dezelfde inclusie-/uitsluitingscriteria en 800-900 patiënten (ongeveer 30% van het vorige cohort) te rekruteren als het externe validatiecohort voor de voorlopige resultaten (1~4) die hierboven zijn vermeld.

In totaal zullen er van september 2018 tot maart 2019 continu 800-900 intramurale patiënten worden ingeschreven (naar verwachting). Het onderzoek zal worden uitgevoerd in ongeveer 12 Chinese landelijke levercentra met elk ongeveer 500 bedden. Elke patiënt krijgt een uniek nummer. Cirrose of niet-cirrose wordt gediagnosticeerd door middel van CT, FibroScan en FIB-4-index. De onderzoekers zullen de geschiedenis van hun leverziekte noteren en de etiologie van hun leverziekte vinden, zoals hepatitis B, NAFLD, alcoholische leverziekte en auto-immuunleverziekte. Voor virale hepatitis zullen de onderzoekers vragen hoe antivirale therapie wordt uitgevoerd. De onderzoekers zullen nagaan of de patiënten een voorgeschiedenis van cirrose hebben en voor hoe lang. De onderzoekers zullen nagaan of de patiënten een van de volgende predisponerende factoren hebben: HBV-reactivering, bacteriële infectie, actieve alcoholinname, HBV gesuperponeerd door andere hepatitis-virussen, gastro-intestinale bloedingen, trombose van de poortader, operatie, inname van hepatotoxische geneesmiddelen of kruiden, of fysiologische uitputting. De onderzoekers stellen de belangrijkste reden van opname vast: gastro-intestinale bloeding, hepatische encefalopathie, ascites, bacteriële infectie, geelzucht of ALI. De onderzoekers zullen bepalen of de patiënten een chronische ziekte hebben, zoals hypertensie, coronaire hartziekte, diabetes, chronische nierziekte of bindweefselziekte.

Tijdens ziekenhuisopname worden gegevens verzameld na 1, 7, 14, 21 en 28 dagen (of laatste bezoekdatum, als de patiënt minder dan 28 dagen in het ziekenhuis is opgenomen), en 24 uur voor overlijden of LT (als de patiënt overlijdt of LT heeft). ) en focus op de volgende drie aspecten.

Het eerste aspect is de evaluatie van orgaanfalen. De bloedsomloop wordt geëvalueerd door hartslag en bloeddruk te meten en vasopressoren te gebruiken. De nierfunctie wordt geëvalueerd door middel van serumcreatinine of nierfunctievervangende therapie. De stollingsfunctie zal worden beoordeeld aan de hand van INR (international normalised ratio of protrombine time). Leverfunctie zal worden geëvalueerd door serum totaal bilirubine. Het ademhalingssysteem wordt beoordeeld aan de hand van de oxygenatie-index (SpO2/FiO2) en of de patiënt zuurstof via de neuskatheter en kunstmatige beademing nodig heeft, wordt ook geregistreerd. Het zenuwstelsel zal worden geëvalueerd door de West-Haven graad van hepatische encefalopathie. Bacteriële infectie, waaronder longontsteking, urineweginfectie, spontane bacteriële peritonitis, spontane bacteriëmie en cellulitis zullen worden geëvalueerd door positieve kweekresultaten of beeldvormingsresultaten. De onderzoekers zullen vaststellen of ascites en hepatische encefalopathie medisch onder controle kunnen worden gehouden.

Het tweede aspect zijn laboratoriumonderzoeken. Tests bij opname omvatten routinematige bloed-, urine- en ontlastingstests, lever- en nierfunctietests, bloedelektrolyten, bloedgasanalyse, bloedglucose, stollingstest, C-reactief proteïne (CRP), procalcitonine (PCT), HBV-antilichamen en antigenen , anti-hepatitis A (IgM), HBV-DNA, anti-hepatitis E (IgM), anti-hepatitis C en immunoglobulinen (IgA, IgG, IgM en IgM-4). Tests op andere momenten omvatten bloed-, urine- en ontlastingsroutinetests, lever- en nierfunctietests, bloedelektrolyten, bloedglucose, stollingstest, CRP (C-reactief proteïne) en PCT (procalcitonine). Tests die optioneel tijdens ziekenhuisopname worden uitgevoerd, omvatten auto-antilichaammetingen. Bloed-, sputum-, asciteskweek of midden-urinekweek zal worden afgenomen als een patiënt wordt verdacht van een relevante infectie.

Het derde aspect is beeldvorming. Tijdens ziekenhuisopname zal thoracale röntgenfoto of computertomografie (CT) worden gedaan om longinfectie te diagnosticeren. Abdominale CT (verbeterd indien nodig), B-echografie en FibroScan of andere elastografie zullen worden uitgevoerd om cirrose (of fibrose), portale trombose, slokdarm- en maagvarices en hepatocellulair carcinoom te diagnosticeren.

Follow-up zal een klinisch bezoek zijn, maar een telefoontje is acceptabel voor patiënten die niet aanwezig kunnen zijn. Klinische follow-up is eenmaal per maand gedurende 3 maanden, wat neerkomt op 3 bezoeken. Laboratoriumtesten moeten minstens één keer worden uitgevoerd (het laatste bezoek wordt uitgevoerd), waaronder routinematige bloedtesten, lever- en nierfunctietesten, stollingstests, CRP en PCT. B echografie zal worden gedaan om cirrose (of fibrose), complicaties en hepatocellulair carcinoom te controleren. Tijdens de follow-up worden patiënten opnieuw in het ziekenhuis opgenomen wanneer ze een nieuwe ALI of AD hebben. Vergelijkbare gegevens zullen worden verzameld met betrekking tot hun eerdere opname en de follow-up zal opnieuw worden gestart. Als de patiënt tijdens de follow-up overlijdt, wordt het tijdstip van overlijden en de belangrijkste doodsoorzaak genoteerd. Wanneer de patiënten tijdens de follow-up LT ondergaan, worden het tijdstip van LT en de resultaten van leverpathologie genoteerd.

Demografische gegevens, ziektegeschiedenis, baselinegegevens na opname en follow-upgegevens na ontslag worden vastgelegd in een vergelijkbaar proces en kwaliteitscontrole. Maar onderzoekers zijn van plan om sommige gegevensverzamelingswerkzaamheden te vereenvoudigen. Concreet: (1) Tijdens de hospitalisatie worden de gegevens eenmaal per week geregistreerd en opgevolgd (maar moeten de gegevens van de eerste en de laatste dag van de hospitalisatie bevatten).(2) Monsters van ontlasting en urine worden niet meer verzameld. (3) De duur van de follow-up voor elke ontslagen patiënt wordt verkort van 36 maanden naar 3 maanden.