Validációs kohorsz az ACLF diagnózisához és prognózisához (Ch-CANONIC-Val)

Az akut krónikus májelégtelenséget (ACLF) először japán kutatók írták le 1995-ben. 2011-ben az American Association for the Study of Liver Disease (AASLD) és az European Association for the Study of the Liver (EASL) arra a következtetésre jutott, hogy az ACLF fő jellemzői a többszörös szervi elégtelenség és a magas rövid távú mortalitás. 2013-ban az EASL-CLIF (European Association for the Study of the Liver-chronic májelégtelenség) meghatározta az ACLF CLIF-SOFA (krónikus májelégtelenség-szekvenciális szervi elégtelenség értékelése) kritériumait egy prospektív, többközpontú vizsgálatban, 29 májegységen. nyolc európai országban 1 évre, az akut dekompenzációval (AD) járó alkoholos cirrhosisban szenvedő betegekre összpontosítva. Az ázsiai-csendes-óceáni térségben a májbetegségek többsége vírusos hepatitis, míg a nyugati országokban alkoholos májbetegség. Éles kelet-nyugati megosztottság van az ACLF meghatározását illetően, különösen a krónikus májbetegség és a kapcsolódó szervi elégtelenség meghatározásában.

2014-ben a kutatók a sanghaji Jiao Tong Egyetem Orvostudományi Karának két kapcsolódó kórházában elemezték a hepatitis B vírussal (HBV) összefüggő krónikus májbetegség hat évének adatait AD-ban szenvedő betegeknél. Ezeket az adatokat számszerűsítettük, és elemzés céljából elküldtük az EASL-CLIF központnak. A teljes betegek 80%-ánál klinikailag cirrózist diagnosztizáltak, 30%-nál kóros diagnózist. A májtranszplantációban (LT) átesett betegek májszöveteinek elemzése alapján 95%-uk volt pszeudo-lebenyű. A májszövetek maradék 5%-a a progresszív májfibrózis S3 stádiumában volt. Emellett a kutatás azt is kimutatta, hogy az ACLF kóros jellemzői MHN/SMHN (massive hepatic necrosis/submassive hepatic necrosis) állhatnak a máj pszeudo-lebenyeinek hátterében. A máj progenitor sejtek regenerációja, cholestasis és szepszis az ACLF további lehetséges patológiás jellemzői.

Összehasonlítva a CANONIC-kal (EASL-CLIF akut-krónikus májelégtelenség cirrhosisban), sok hasonlóság van az alkoholos cirrhosisban vagy a HBV által kiváltott cirrhosisban szenvedő ACLF-betegek között. A HBV vagy alkoholizmus által kiváltott cirrhosisban szenvedő ACLF-betegek azonban különböznek a fő szervtípusokban. kudarc. A CLIF-C OF (CLIF-C szervi elégtelenség pontszám) szerint a 6 szervi elégtelenség előfordulása nem teljesen azonos a két típusú ACLF-ben. Még azonos típusú szervi elégtelenség esetén is eltérő a betegek rövid távú mortalitása.

Annak megállapítására, hogy vannak-e egységes diagnosztikai kritériumok, betegségi fokozatok besorolása és prognosztikai modellje az ACLF különböző etiológiáihoz, a kutatók többközpontú prospektív kohortot indítottak, amely ugyanazokkal a befogadási kritériumokkal és betegségmutatókkal rendelkezik, mint amelyeket a Kínában végzett európai CANONIC-tanulmányban, a Ch. CANONIC tanulmány (NCT02457637). A kutatást 14 kínai országos májközpontban végezték, amelyek mindegyike körülbelül 500 ágyat tesz ki. 2015 januárja és 2016 decembere között 2600 krónikus májbetegségben szenvedő fekvőbeteg (beleértve a cirrhosis nélküli krónikus májhepatitises betegeket, a kompenzált májcirrhosisos betegeket, a dekompenzált cirrhosisos, nem alkoholos zsírmájbetegségben szenvedő vagy alkoholos májbetegségben szenvedő betegeket), akiknek szövődménye volt AD [akut dekompenzáció): [(ascites, hepatikus encephalopathia, bakteriális fertőzés, gyomor-bélrendszeri vérzés vagy sárgaság (TB>5NL) a beiratkozás előtt 1 hónapon belül] és/vagy ALI [akut májkárosodás: beleértve az ALT>3NL-t (normál szint), AST>3NL vagy TB> 2NL-t a beiratkozás előtti 1 héten belül] vettek fel. Az adatokat egy 28 napos kórházi kezelés során gyűjtöttük, és havonta egyszer, a kórházi elbocsátást követő 36 hónapig folyamatos nyomon követésre került sor. E betegek 71,5%-ának (1859/2600) volt HBV-vel összefüggő betegsége, 71,5%-ának (1833/2600) cirrhoticus, és 28,5%-ának (767/2600) nem cirrhotikus betegsége volt.

Eddig minden felvett beteget legalább 18 hónapig nyomon követtek. Így nagy mennyiségű adat gyűlt össze elemzés céljából. Kutatásunk előzetes eredményei a következők (A vonatkozó közlemények áttekintése miatt a részletes adatok a következő jegyzőkönyvekben frissülnek):

1. A kutatók feltárták a súlyos krónikus májbetegségben szenvedő fekvőbetegek epidemiológiáját és a rövid távú magas mortalitás kockázatát az országos kórházakban, beleértve az akut állapotromlás prevalenciáját, a betegségteher és a rövid távú mortalitású betegek klinikai jellemzőit.
2. A kutatók a rövid távú mortalitású betegek klinikai lefolyására vonatkozó számos megfigyelésből vontak le következtetéseket. Gondosan értékelték az akut inzultusoktól a különböző végpontokig eltelt időt, beleértve az AD-t, a szervi elégtelenséget és a halált. Ezen túlmenően a mortalitás megoszlását és rendszerességét is felrajzolták egy éves követés során.
3. A patológiás aranystandardok hiánya miatt az ACLF diagnózisa a szervi funkcionális paraméterek rövid távú mortalitásának klinikai értékelésén alapul. A kutatók statisztikai megközelítést alkalmaztak a létfontosságú szervek károsodásának és kudarcának határértékeinek meghatározására. A későbbi statisztikákban és az adatok elemzésében lásd a CANONIC tanulmányt, a kutatók kezdetben a rövid távú mortalitás és a 6 paraméter (bilirubin, nemzetközi normalizált arány, kreatinin, SpO2/FiO2, átlagos artériás) közötti kapcsolatra összpontosítottak (de nem korlátozták) nyomás és West-Haven fokozat) a CLIF-C OF-októl. Ezután egy konkrét, bizonyítékokon alapuló modellt állítottak fel a rendelkezésre álló szervi elégtelenség határértékeinek meghatározására. Ezt követően a kutatók a modell eredményei alapján megállapították az ACLF diagnosztikai kritériumait a betegség súlyosságának számszerűsítésére.
4. Prognózis modellt hoztak létre a magas betegségkockázatú betegek meghatározására, hogy megkülönböztessék a korai stádiumban lévő ACLF-betegeket (pre-ACLF) a nem ACLF-ben szenvedő AD vagy ALI betegektől. A vizsgálók jó prediktív hatást értek el konzisztenciával az AUC belső validációjával.
5. Nagy áteresztőképességű szűrés végrehajtása proteomikai és metabolomikai vizsgálatokkal a biomarkerek szűrésére és validálására az ACLF korai szakaszban történő előrejelzésére, valamint az ACLF prognosztikai értékelésére biobankból származó plazma felhasználásával; genomszintű asszociációs vizsgálat (GWAS) végrehajtása perifériás vér mononukleáris sejtekből kinyert DNS-minták felhasználásával; valamint az ACLF-betegség progressziójának mechanizmusának feltárása a DNS-szintek (GWAS), a fehérjeszintek (proteomikus analízis) és a metabolitszintek (metabolikus analízis) vizsgálatával. A munka ezen része folyamatban van.

Ezért a kutatók azt remélik, hogy egy másik kohorsz-vizsgálatot indítanak ugyanazokkal a felvételi/kizárási kritériumokkal, és 800-900 beteget vesznek fel (az előző kohorsz körülbelül 30%-a), mint a fent említett előzetes eredmények (1-4) külső validációs kohorsza.

Összességében 800-900 fekvőbeteget fognak folyamatosan beíratni 2018. szeptembertől 2019. márciusig (előreláthatólag). A kutatást körülbelül 12 kínai májközpontban végzik, amelyek mindegyike körülbelül 500 ágyat tesz ki. Minden beteg egyedi számot kap. A cirrhosis vagy nem cirrhosis diagnosztizálása CT, FibroScan és FIB-4 index alapján történik. A kutatók feljegyzik májbetegségük történetét, és megtalálják májbetegségük etiológiáját, mint például a hepatitis B, NAFLD, alkoholos májbetegség és autoimmun májbetegség. Vírusos hepatitis esetén a vizsgálók megkérdezik, hogyan történik a vírusellenes terápia. A vizsgálók meg fogják állapítani, hogy a betegeknek kórtörténetében szerepel-e cirrhosis, és mennyi ideig. A kivizsgálók megállapítják, hogy a betegeknél fennáll-e a következő hajlamosító tényezők valamelyike: HBV reaktiváció, bakteriális fertőzés, aktív alkoholfogyasztás, más hepatitis vírusok által kiváltott HBV, gyomor-bélrendszeri vérzés, portális véna trombózis, műtét, májtoxikus gyógyszerek vagy gyógynövények bevitele vagy fiziológiás kimerültség. A vizsgálók megállapítják a felvétel fő okát: gyomor-bélrendszeri vérzés, hepatikus encephalopathia, ascites, bakteriális fertőzés, sárgaság vagy ALI. A kutatók azt fogják meghatározni, hogy a betegeknek van-e krónikus betegsége, például magas vérnyomás, szívkoszorúér-betegség, cukorbetegség, krónikus vesebetegség vagy kötőszöveti betegség.

A kórházi kezelés során az adatok gyűjtése 1, 7, 14, 21 és 28 napon (vagy az utolsó látogatás időpontjában, ha a beteg kevesebb, mint 28 nappal került kórházba) és 24 órával a halál vagy LT előtt (ha a beteg meghal vagy LT-ben van). ), és a következő három szempontra összpontosítson.

Az első szempont a szervi elégtelenség értékelése. A keringési rendszert szívfrekvencia és vérnyomás mérésével, valamint vazopresszorok használatával értékelik. A vesefunkciót szérum kreatininszinttel vagy vesepótló kezeléssel értékelik. A véralvadási funkciót az INR (protrombin idő nemzetközi normalizált aránya) segítségével értékeljük. A májfunkciót a szérum összbilirubinszintje alapján értékelik. A légzőrendszert az oxigenizációs index (SpO2/FiO2) alapján értékelik, és azt is rögzítik, hogy a páciensnek szüksége van-e orrkátéteres oxigénre és mesterséges lélegeztetésre. Az idegrendszert a hepatikus encephalopathia West-Haven fokozata alapján értékelik. A bakteriális fertőzéseket, beleértve a tüdőgyulladást, a húgyúti fertőzést, a spontán bakteriális hashártyagyulladást, a spontán bakteriémiát és a cellulitist, pozitív tenyésztési eredmények vagy képalkotó eredmények alapján értékelik. A vizsgálók megállapítják, hogy az ascites és a hepatikus encephalopathia orvosilag ellenőrizhető-e.

A második szempont a laboratóriumi vizsgálatok. A felvételi vizsgálatok magukban foglalják a rutin vér-, vizelet- és székletvizsgálatokat, máj- és vesefunkciós vizsgálatokat, vér elektrolit-vizsgálatokat, vérgáz-analízist, vércukorszintet, véralvadási tesztet, C-reaktív fehérjét (CRP), prokalcitonint (PCT), HBV antitesteket és antigéneket. , anti-hepatitis A (IgM), HBV-DNS, anti-hepatitis E (IgM), anti-hepatitis C és immunglobulinok (IgA, IgG, IgM és IgM-4). A más időpontokban végzett vizsgálatok vér-, vizelet- és székletvizsgálatokat, máj- és vesefunkciós teszteket, vér elektrolit-, vércukorszint-, véralvadási tesztet, CRP-t (C-reaktív fehérje) és PCT-t (prokalcitonin) tartalmaznak. A kórházi kezelés során opcionálisan elvégzett tesztek magukban foglalják az autoantitest mérést. Vér-, köpet-, ascites-tenyészetet vagy középső vizelettenyésztést vesznek, ha a betegnél releváns fertőzés gyanúja merül fel.

A harmadik szempont a képalkotás. A kórházi kezelés során mellkasröntgen vagy számítógépes tomográfia (CT) történik a tüdőfertőzés diagnosztizálására. Hasi CT-t (szükség esetén továbbfejlesztve), B ultrahangot és FibroScan-t vagy más elasztográfiát végeznek a cirrhosis (vagy fibrózis), a portális trombózis, a nyelőcső- és gyomorvarix, valamint a hepatocelluláris karcinóma diagnosztizálására.

A nyomon követés klinikai vizit lesz, de telefonhívás is elfogadható azon betegek számára, akik nem tudnak megjelenni. A klinikai ellenőrzés havonta egyszer, 3 hónapon keresztül, 3 vizittel kiegészítve. Laboratóriumi vizsgálatokat legalább egyszer el kell végezni (az utolsó látogatás számít), beleértve a rutin vérvizsgálatokat, a máj- és vesefunkciós vizsgálatokat, a véralvadási tesztet, a CRP-t és a PCT-t. B ultrahangot végeznek a cirrhosis (vagy fibrózis), a szövődmények és a hepatocelluláris karcinóma monitorozására. A nyomon követés során a betegek újból kórházba kerülnek, amikor új ALI-t vagy AD-t észlelnek. Hasonló adatokat gyűjtenek az előzetes felvételükre hivatkozva, és a nyomon követés újraindul. Ha a betegek az utánkövetés során meghalnak, fel kell jegyezni a halál időpontját és a halál fő okát. Amikor a betegek LT-n esnek át a követés során, fel kell jegyezni az LT időpontját és a májpatológia eredményeit.

A demográfiai adatok, a kórelőzmény, a felvétel utáni alapadatok és a hazabocsátás utáni nyomon követési adatok hasonló folyamatban és minőségellenőrzésben kerülnek rögzítésre. A nyomozók azonban azt tervezik, hogy egyszerűsítenek néhány adatgyűjtési munkát. Konkrétan (1) A kórházi kezelés során az adatokat hetente egyszer rögzítjük és nyomon követjük (de tartalmaznia kell a kórházi kezelés első és utolsó napjának adatait).(2) A továbbiakban nem gyűjtenek ürülék- és vizeletmintákat. (3) Az utánkövetés időtartama minden elbocsátott beteg esetében 36 hónapról 3 hónapra csökken.