ACLFの診断と予後のための検証コホート (Ch-CANONIC-Val)

急性慢性肝不全 (ACLF) は、1995 年に日本人の研究者によって初めて報告されました。 2011 年、米国肝臓病学会 (AASLD) と欧州肝臓病学会 (EASL) は、ACLF の主な特徴は多臓器不全と高い短期死亡率であると結論付けました。 2013 年に、EASL-CLIF (欧州肝臓慢性肝不全研究協会) は、29 の肝臓ユニットでの前向き多施設研究を通じて、ACLF の CLIF-SOFA (慢性肝不全-逐次臓器不全評価) 基準を確立しました。急性代償不全（AD）を伴うアルコール性肝硬変の患者に焦点を当てて、ヨーロッパの8か国で1年間。 アジア太平洋地域では、肝疾患の大部分はウイルス性肝炎ですが、西側諸国ではアルコール性肝疾患です。 ACLF の定義、特に慢性肝疾患および関連する臓器不全の定義に関しては、東西にはっきりとした違いがあります。

2014 年に、研究者は、上海交通大学医学部の 2 つの関連病院の AD 患者における B 型肝炎ウイルス (HBV) 関連の慢性肝疾患の 6 年間のデータを分析しました。 これらのデータも定量化され、分析のために EASL-CLIF センターに送信されました。 全患者の 80% が臨床的に肝硬変と診断され、そのうち 30% が病理学的診断を受けていました。 肝移植 (LT) 患者の肝臓組織の分析を通じて、95% が偽小葉を持っていました。 残りの 5% の肝臓組織は、進行性肝線維症の S3 段階にありました。 さらに、この研究は、ACLF の病理学的特徴が、肝臓の偽小葉の背景にある MHN/SMHN (大規模な肝壊死/亜大規模な肝壊死) である可能性があることも示しました。 肝前駆細胞の再生、胆汁うっ滞、および敗血症は、ACLF の他の考えられる病理学的特徴です。

CANONIC (EASL-CLIF Acute-on-Chronic Liver Failure in Cirrhosis) と比較すると、アルコール性肝硬変または HBV 誘発性肝硬変の ACLF 患者には多くの類似点があります。失敗。 CLIF-C OF (CLIF-C organ failure score) によると、6 つの臓器不全の発生率は、2 つのタイプの ACLF でまったく同じではありません。 同じ種類の臓器不全であっても、患者の短期死亡率は異なります。

ACLFのさまざまな病因に対する統一された診断基準、疾患グレードの分類、および予後モデルがあるかどうかを判断するために、研究者は、中国でのヨーロッパのCANONIC研究で使用されたものと同じ選択基準と疾患指標を持つ多施設前向きコホートを立ち上げました。 CANONIC研究（NCT02457637）。 この研究は、それぞれの総病床数が約 500 である中国の 14 の国立広肝センターで実施されました。 2015 年 1 月から 2016 年 12 月までの 2600 人の慢性肝疾患患者 (肝硬変を伴わない慢性肝性肝炎患者、代償性肝硬変患者、非代償性肝硬変、非アルコール性脂肪肝疾患またはアルコール性肝疾患患者を含む) を合併した AD [急性代償不全]: [(腹水、肝性脳症、細菌感染症、消化管出血または黄疸 (TB>5NL) 登録前 1 か月以内)] および/または ALI [急性肝障害: ALT>3NL (正常レベル)、AST>3NL または TB> を含む]入学前1週間以内に2NL]を募集した。 データは 28 日間の入院中に収集され、退院後 36 か月まで 1 か月に 1 回、継続的な追跡調査が行われました。 これらの患者のうち、71.5% (1859/2600) が HBV 関連疾患、71.5% (1833/2600) が肝硬変、28.5% (767/2600) が非肝硬変でした。

これまで、募集されたすべての患者は、少なくとも 18 か月間追跡されています。 このように、分析のために大量のデータが収集されました。 私たちの研究の予備的な結果は次のとおりです (関連する論文がレビューされているため、詳細なデータは後続のプロトコルで更新されます)。

1. 研究者らは、重度の慢性肝疾患の入院患者の疫学と、急性悪化の有病率、疾病負荷、および短期死亡患者の臨床的特徴を含む、全国の病院における短期死亡率の高いリスクを調査しました。
2. 研究者は、短期死亡の患者の臨床経過の多くの観察からいくつかの結論を得ていました。 急性発作から、AD、臓器不全、死亡などのさまざまなエンドポイントまでの時間間隔が慎重に評価されました。 さらに、1 年間のフォローアップ内の死亡率の分布と規則性もプロットされていました。
3. 病理学的なゴールド スタンダードがないため、ACLF の診断は、臓器機能パラメーターからの短期死亡率の臨床的評価に基づいています。 研究者は、重要な器官の損傷と不全のカットオフ値を決定するために統計的アプローチを実装しました。 その後の統計とデータ分析では、CANO​​NIC研究を参照してください。当初、研究者は短期死亡率と6つのパラメーター（ビリルビン、国際正規化比、クレアチニン、SpO2 / FiO2、平均動脈CLIF-C OF から圧力および West-Haven グレード)。 そして、利用可能な臓器不全のカットオフ値を取得するために、特定の証拠に基づくモデルが構築されました。 その後、研究者は、疾患の重症度を定量化するために、モデルから得られた結果に基づいて ACLF の診断基準を確立しました。
4. ADまたはALIを有する非ACLF患者から初期段階のACLF患者(ACLF前)を区別するために、疾患リスクの高い患者を定義する予後モデルが確立されました。 研究者は、AUC の内部検証により、一貫性のある良好な予測効果を達成しました。
5. プロテオミクスおよびメタボロミクス研究によるハイスループットスクリーニングの実施により、初期段階で ACLF を予測するためのバイオマーカーをスクリーニングおよび検証し、バイオバンクからの血漿を使用して ACLF の予後評価を確立します。末梢血単核細胞から抽出した DNA サンプルを使用した全ゲノム関連研究 (GWAS) の実行。 DNAレベル（GWAS）、タンパク質レベル（プロテオミクス分析）、代謝物レベル（メタボロミクス分析）を研究することによるACLF疾患進行のメカニズムの調査。 この部分の作業は進行中です。

したがって、研究者は、同じ包含/除外基準で別のコホート研究を開始し、上記の予備結果 (1 ~ 4) の外部検証コホートとして 800 ~ 900 人の患者 (以前のコホートの約 30%) を募集することを望んでいます。

全体として、2018 年 9 月から 2019 年 3 月まで連続して 800 ～ 900 人の入院患者が登録されます (予定)。 この研究は、それぞれ約 500 床の病床を有する中国の約 12 の国立広肝センターで実施されます。 すべての患者には固有の番号があります。 肝硬変または非肝硬変は、CT、FibroScan、および FIB-4 インデックスによって診断されます。 調査官は、肝疾患の病歴を記録し、B 型肝炎、NAFLD、アルコール性肝疾患、自己免疫性肝疾患などの肝疾患の病因を突き止めます。 ウイルス性肝炎の場合、研究者は抗ウイルス療法がどのように行われているかを尋ねます。 治験責任医師は、患者が肝硬変の病歴を持っているかどうか、およびその期間を確認します。 研究者は、患者が次の素因を持っているかどうかを確認します: HBV の再活性化、細菌感染、活発なアルコール摂取、他の肝炎ウイルスによる HBV の重畳、胃腸出血、門脈血栓症、手術、肝毒性薬またはハーブの摂取、または生理学的疲労。 調査官は、消化管出血、肝性脳症、腹水、細菌感染、黄疸またはALIなどの入院の主な原因を突き止めます。 治験責任医師は、患者が高血圧、冠状動脈性心疾患、糖尿病、慢性腎疾患、または結合組織疾患などの慢性疾患を患っているかどうかを判断します。

入院中、データは 1、7、14、21、および 28 日 (または、患者が 28 日未満の入院の場合は最終来院日)、および死亡または LT の 24 時間前 (患者が死亡または LT の場合) に収集されます。 ）、次の 3 つの側面に焦点を当てます。

最初の側面は、臓器不全の評価です。 循環器系は、心拍数と血圧を測定し、昇圧剤を使用して評価されます。 腎機能は、血清クレアチニンまたは腎代替療法によって評価されます。 凝固機能は、INR（プロトロンビン時間の国際正規化比）によって評価されます。 肝機能は、血清総ビリルビンによって評価されます。 呼吸器系は酸素化指数 (SpO2/FiO2) によって評価され、患者が鼻カテーテル酸素と人工換気を必要とするかどうかも記録されます。 神経系は、肝性脳症のウェストヘブングレードによって評価されます。 肺炎、尿路感染症、自然発生性細菌性腹膜炎、自然発生性菌血症、蜂窩織炎などの細菌感染症は、陽性の培養結果または画像所見によって評価されます。

2番目の側面は臨床検査です。 入院時の検査には、定期的な血液、尿および便検査、肝臓および腎機能検査、血液電解質、血液ガス分析、血糖、凝固検査、C反応性タンパク質（CRP）、プロカルシトニン（PCT）、HBV抗体および抗原が含まれます、抗A型肝炎（IgM）、HBV-DNA、抗E型肝炎（IgM）、抗C型肝炎、および免疫グロブリン（IgA、IgG、IgMおよびIgM-4）。 その他の時間の検査には、血液、尿および便の定期検査、肝臓および腎機能検査、血液電解質、血糖、凝固検査、CRP（C反応性タンパク質）およびPCT（プロカルシトニン）が含まれます。 入院中に必要に応じて行う検査には、自己抗体測定が含まれます。 患者が関連する感染症にかかっている疑いがある場合は、血液、喀痰、腹水培養または中間尿培養が行われます。

3 つ目の側面は、イメージングです。 入院中、肺感染症を診断するために胸部X線またはコンピューター断層撮影（CT）が行われます。 肝硬変（または線維症）、門脈血栓症、食道および胃静脈瘤、肝細胞癌を診断するために、腹部CT（必要に応じて強化）、B超音波およびFibroScanまたはその他のエラストグラフィが行われます。

フォローアップは来院となりますが、来院できない患者様は電話でも受け付けます。 臨床フォローアップは、月に 1 回、3 か月間、追加で 3 回の訪問です。 定期的な血液検査、肝臓および腎機能検査、凝固検査、CRP および PCT を含む臨床検査を少なくとも 1 回は受ける必要があります (最後の訪問が望ましい)。 B超音波は、肝硬変（または線維症）、合併症、肝細胞癌を監視するために行われます。 フォローアップ中、患者は新しい ALI または AD を発症するたびに再び入院します。 同様のデータが以前の入院を参照して収集され、フォローアップが再開されます。 経過観察中に患者が死亡した場合は、死亡時刻と主な死因が記録されます。 患者がフォローアップ中に LT を受ける場合、LT の時間と肝病理学の結果が記録されます。

人口統計データ、病歴、入院後のベースラインデータ、および退院後のフォローアップデータは、同様のプロセスと品質管理で記録されます。 しかし調査官は、一部のデータ収集作業を簡素化することを計画しています。 具体的には、（1）入院中は週1回データを記録し、フォローアップする（ただし、入院初日と最終日のデータを含むこと）（2） 糞便と尿のサンプルはもはや収集されません。 (3) 各退院患者の経過観察期間が 36 か月から 3 か月に短縮されます。