Étude sur le zanubrutinib, l'obinutuzumab et le vénétoclax chez des patients atteints de leucémie lymphoïde chronique (LLC) ou de leucémie à petits lymphocytes (SLL)

Critère d'intégration:

- Consentement éclairé et signé

• Capacité et volonté de se conformer aux exigences du protocole d'étude
• Âge ≥18 ans

• Diagnostic des antécédents suivants selon les critères de l'OMS

  1. LLC ou SLL
  2. MCL
• Pour les patients atteints de SLL, la cytométrie du flux sanguin périphérique doit être positive avec des cellules de type LLC représentant au moins 1 % des globules blancs circulants.

• Aucun traitement systémique antérieur pour la maladie à l'étude, sauf :

  1. une radiothérapie locale préalable pour une maladie symptomatique est autorisée
  2. Les corticostéroïdes systémiques de courte durée sont autorisés pour le contrôle de la maladie, l'amélioration de l'indice de performance ou une indication non cancéreuse (doit être ≤ 7 jours et < 100 mg/jour de prednisone ou ≤ 20 mg/jour de dexaméthasone). Les stéroïdes doivent être arrêtés avant le traitement de l'étude. Les stéroïdes inhalés pour l'asthme, les stéroïdes topiques et les corticostéroïdes de remplacement/de stress sont autorisés. Les stéroïdes à faible dose pour le PTI sont également autorisés jusqu'à l'équivalent de 20 mg de prednisone/jour au moment de l'examen de l'éligibilité.
• Statut de performance ECOG de 0 à 2

• Paramètres hématologiques adéquats, sauf en raison d'une maladie à l'étude :

  1. Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,0 x 109/L, sauf si la neutropénie est clairement due à la maladie à l'étude (à la discrétion de l'investigateur)
  2. Numération plaquettaire ≥ 75 000/mm3 - OU - Numération plaquettaire ≥ 20 000/mm3 si la thrombocytopénie est clairement due à la maladie à l'étude (à la discrétion de l'investigateur)
  3. Hémoglobine ≥ 9,0 g/dL sauf si l'anémie est clairement due à une atteinte de la moelle due à la maladie à l'étude (à la discrétion de l'investigateur)

• Fonction rénale et hépatique adéquate, selon la plage de référence du laboratoire lors du dépistage comme suit :

  une. AST/SGOT, ALT/SGPT ≤ 2,0 x LSN b. Bilirubine totale ≤ 2,0 x LSN sauf :

  je. Considéré secondaire au syndrome de Gilbert, auquel cas ≤3 x LSN ii. Considéré en raison de la maladie à l'étude (à la discrétion du PI ou du Co-PI)

  c. Clairance de la créatinine du DFGe > 30 mL/min selon l'équation de Cockcroft-Gault

• Pour les femmes en âge de procréer, un test de grossesse sérique négatif dans les 7 jours suivant le traitement à l'étude
• Pour les patientes en âge de procréer, l'accord d'utiliser une ou des formes de contraception hautement efficaces (c'est-à-dire qui entraînent un faible taux d'échec [

Une femme est considérée comme étant en âge de procréer si elle est postménarchée, n'a pas atteint un état postménopausique (>/= 12 mois continus d'aménorrhée sans cause identifiée autre que la ménopause), et si elle n'est pas définitivement infertile en raison d'une intervention chirurgicale (c. des ovaires, des trompes de Fallope et/ou de l'utérus) ou une autre cause déterminée par l'investigateur (par exemple, l'agénésie de Muller). La définition du potentiel de procréation peut être adaptée pour s'aligner sur les directives ou réglementations locales.

Exemples de méthodes contraceptives avec un taux d'échec de

1. La fiabilité de l'abstinence sexuelle doit être évaluée en fonction de la durée de l'essai clinique et du mode de vie préféré et habituel du patient. L'abstinence périodique (par exemple, calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques ou post-ovulation) et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables.

   • Pour les hommes ayant une partenaire féminine en âge de procréer ou une partenaire féminine enceinte : accord de rester abstinent (s'abstenir de rapports hétérosexuels) ou d'utiliser un préservatif pendant la période de traitement et de continuer à l'utiliser pendant 90 jours après la dernière dose de zanubrutinib, ou de vénétoclax ET pendant 18 mois après la dernière dose d'obinutuzumab (selon la date la plus tardive)

   La fiabilité de l'abstinence sexuelle doit être évaluée en relation avec la durée de l'essai clinique et le style de vie préféré et habituel du patient. L'abstinence périodique (par exemple, calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques ou post-ovulation) et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables - Volonté de ne pas donner ou conserver du sperme ou des ovocytes pendant toute la période de traitement de l'étude et après l'arrêt du traitement pendant 90 jours après la dernière dose de zanubrutinib ET 30 jours après la dernière dose de vénétoclax ET pendant 18 mois après la dernière dose d'obinutuzumab (selon la date la plus tardive)

   Critères d'éligibilité supplémentaires pour la cohorte CLL :

   1. Diagnostic de LLC ou de SLL non traité selon les critères de l'OMS 2. Pour les patients atteints de SLL, la cytométrie en flux sanguin périphérique doit être positive avec des cellules de type LLC représentant au moins 1 % des globules blancs circulants 3. Aucun traitement systémique antérieur pour la LLC : avant un seul site de radiothérapie locale pour la maladie symptomatique est autorisé 4. Le sujet nécessite un traitement conformément aux directives de l'IWCLL (voir l'annexe A)

   Critères d'éligibilité supplémentaires pour les cohortes TP53 Mutant MCL :

   1. Diagnostic du lymphome à cellules du manteau de stade II-IV non traité

une. Une radiothérapie antérieure pour une maladie localisée est autorisée 2. Présence d'une mutation TP53 quelle que soit la fréquence de l'allèle variant (cohorte TP53)

OU ALORS

Présence de surexpression de p53 par immunohistochimie définie comme une forte coloration nucléaire de > 30 % de noyaux positifs.

Critères d'éligibilité supplémentaires pour la cohorte MCL inéligible à la greffe :

1. Diagnostic du lymphome à cellules du manteau de stade II-IV non traité

   une. Une radiothérapie antérieure pour une maladie localisée est autorisée

2. Les patients doivent répondre à l'un des critères suivants (a ou b) :

   1. Âge ≥65 ans Si âge

   Plus précisément, les patients doivent répondre à au moins un des critères suivants ci-dessous :

   i. Maladie comorbide, telle que coronaropathie, ICC, dysfonctionnement pulmonaire, dysfonctionnement hépatique ou rénal, excluant un traitement à haute dose secondaire à une morbidité et une mortalité accrues attendues. ii. ECOG 2 iii. Fraction d'éjection ≥35% et

   Critère d'exclusion:

   Autres tumeurs malignes :

   - Transformation histologique active connue de la LLC en un lymphome agressif (c'est-à-dire la transformation de Richter)

   • Malignité active ou thérapie systémique pour une autre malignité dans les 3 ans ; une thérapie locale/régionale à visée curative telle qu'une résection chirurgicale ou une radiothérapie localisée dans les 3 ans suivant le traitement est autorisée
   • Autre diagnostic de cancer actif

   Co-morbidités :

   • Toute maladie non contrôlée qui, de l'avis de l'investigateur, empêcherait l'administration du traitement à l'étude (par ex. infections actives importantes, hypertension, angine de poitrine, arythmies, maladie pulmonaire ou dysfonctionnement auto-immun)
   • Infection bactérienne, virale, fongique, mycobactérienne, parasitaire ou autre active connue (à l'exclusion des infections fongiques du lit des ongles) lors de l'inscription à l'étude, ou tout épisode majeur d'infection nécessitant un traitement par antibiotiques IV ou une hospitalisation (liée à l'achèvement du traitement antibiotique ) dans les 4 semaines précédant le Cycle 1, Jour 1
   • Diathèse hémorragique connue
   • Intervention chirurgicale majeure antérieure dans les 4 semaines suivant l'étude, ou anticipation de la nécessité d'une intervention chirurgicale majeure au cours de l'étude
   • Hémorragie ou AVC connus du SNC dans les 6 mois suivant l'étude
   • Antécédents de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP)

   • Antécédents d'infection par le VIH ou d'hépatite B active (chronique ou aiguë) ou d'infection par l'hépatite C

     une. Les patients ayant une infection occulte ou antérieure par le VHB (définis comme des anticorps anti-hépatite B totaux positifs [AcHBc] et AgHBs négatifs) peuvent être inclus si l'ADN du VHB est indétectable. Ces patients doivent être disposés à prendre une prophylaxie antivirale appropriée comme indiqué et à subir des tests ADN mensuels.

     b. Les patients positifs pour les anticorps du virus de l'hépatite C (VHC) ne sont éligibles que si la réaction en chaîne par polymérase (PCR) est négative pour l'ARN du VHC

   • Insuffisance cardiaque congestive, classification III/IV de la New York Heart Association
   • Antécédents cliniquement significatifs de maladie du foie, y compris hépatite virale ou autre, abus d'alcool actuel ou cirrhose
   • Réception de vaccins à virus vivant dans les 28 jours précédant le début du traitement à l'étude ou besoin de vaccins à virus vivant à tout moment pendant le traitement à l'étude
   • Affection connue ou autre situation clinique susceptible d'affecter l'absorption orale
   • Maladie psychiatrique/situations sociales qui interféreraient avec la conformité à l'étude
   • Incapacité à avaler un grand nombre de comprimés

   Médicaments concomitants et interactions médicamenteuses :

   - Administration dans les 7 jours précédant la première dose du médicament à l'étude ou un traitement concomitant avec de puissants inhibiteurs ou inducteurs du CYP3A, du CYP2C8, du CYP2C9 et du CYP2C19. Il en va de même pour les inhibiteurs ou inducteurs modérés de CY_3A

   - Vaccins à virus vivant administrés dans les 28 jours précédant le début du traitement à l'étude

   - Immunothérapie

   - Hormonothérapie (autre que les contraceptifs, l'hormonothérapie substitutive ou l'acétate de mégestrol)

   • Toute thérapie destinée au traitement du lymphome/de la leucémie, qu'elle soit approuvée par la FDA ou expérimentale (en dehors de cette étude)
   • Radiothérapie destinée à traiter le MCL ou la LLC/SLL
   • Warfarine ou dérivés de la warfarine
   • Consommation d'un ou plusieurs des éléments suivants dans les 3 jours précédant la première dose du médicament à l'étude :

   Pamplemousse ou produits à base de pamplemousse Oranges de Séville, y compris marmelade contenant des oranges de Séville Carambole (carambole)

   Thérapie antérieure :

   • Traitement antérieur par anticorps monoclonaux anti-CD20 pour une indication non maligne
   • L'obinutuzumab est contre-indiqué chez les patients présentant une réaction d'hypersensibilité connue (médiée par les IgE) à l'obinutuzumab ou à l'un de ses excipients
   • Traitement systémique antérieur pour la LLC ; Un site unique antérieur de radiothérapie locale pour une maladie symptomatique est autorisé

   Autre:

   • Les femmes qui sont actuellement enceintes ou qui allaitent
   • Participation à une étude thérapeutique expérimentale distincte sauf autorisation de l'investigateur