Studie zu Zanubrutinib, Obinutuzumab und Venetoclax bei Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) oder kleiner lymphatischer Leukämie (SLL)

Einschlusskriterien:

- Unterschriebene, informierte Zustimmung

• Fähigkeit und Bereitschaft, die Anforderungen des Studienprotokolls einzuhalten
• Alter ≥18 Jahre

• Diagnose der folgenden Anamnese nach WHO-Kriterien

  1. CLL oder SLL
  2. MCL
• Bei Patienten mit SLL muss die periphere Blutflusszytometrie positiv sein, wobei CLL-ähnliche Zellen mindestens 1 % der zirkulierenden Leukozyten ausmachen.

• Keine vorherige systemische Therapie für die untersuchte Krankheit, außer:

  1. vorherige lokale Bestrahlung bei symptomatischer Erkrankung ist zulässig
  2. Kurzfristige systemische Kortikosteroide sind zur Krankheitskontrolle, Verbesserung des Leistungsstatus oder Nicht-Krebs-Indikation zulässig (muss ≤ 7 Tage und < 100 mg/Tag Prednison oder ≤ 20 mg/Tag Dexamethason sein). Steroide müssen vor Studienbehandlung abgesetzt werden. Inhalative Steroide für Asthma, topische Steroide und Ersatz-/Stresskortikosteroide sind erlaubt. Niedrig dosierte Steroide für ITP sind ebenfalls bis zum Äquivalent von 20 mg Prednison/Tag zum Zeitpunkt der Eignungsprüfung zulässig.
• ECOG-Leistungsstatus von 0 bis 2

• Adäquate hämatologische Parameter, sofern nicht aufgrund einer untersuchten Krankheit:

  1. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,0 x 109/l, es sei denn, die Neutropenie ist eindeutig auf die untersuchte Krankheit zurückzuführen (nach Ermessen des Prüfarztes)
  2. Thrombozytenzahl ≥ 75.000/mm3 – ODER – Thrombozytenzahl ≥ 20.000/mm3, wenn die Thrombozytopenie eindeutig auf die untersuchte Krankheit zurückzuführen ist (nach Ermessen des Prüfarztes)
  3. Hämoglobin ≥9,0 g/dl, es sei denn, die Anämie ist eindeutig auf eine Knochenmarkbeteiligung aufgrund der untersuchten Krankheit zurückzuführen (nach Ermessen des Prüfarztes)

• Angemessene Nieren- und Leberfunktion, pro Laborreferenzbereich beim Screening wie folgt:

  a. AST/SGOT, ALT/SGPT ≤ 2,0 x ULN b. Gesamtbilirubin ≤ 2,0 x ULN, es sei denn:

  ich. Gilt als sekundär zum Gilbert-Syndrom, in diesem Fall ≤3 x ULN ii. In Betracht gezogen aufgrund der untersuchten Krankheit (nach PI- oder Co-PI-Ermessen)

  c. Kreatinin-Clearance von eGFR > 30 ml/min gemäß der Cockcroft-Gault-Gleichung

• Für Frauen im gebärfähigen Alter ein negativer Serum-Schwangerschaftstest innerhalb von 7 Tagen nach Studienbehandlung
• Bei Patientinnen im gebärfähigen Alter Zustimmung zur Anwendung hochwirksamer Formen der Empfängnisverhütung (d. h. einer Methode, die zu einer geringen Versagensrate führt

Eine Frau gilt als gebärfähig, wenn sie postmenarchal ist, keinen postmenopausalen Zustand erreicht hat (>/= 12 Monate ununterbrochen Amenorrhoe ohne erkennbare andere Ursache als die Menopause) und aufgrund einer Operation (d. h. Entfernung) nicht dauerhaft unfruchtbar ist von Eierstöcken, Eileitern und/oder Gebärmutter) oder einer anderen vom Prüfarzt festgestellten Ursache (z. B. Müller-Agenesie). Die Definition des gebärfähigen Potenzials kann zur Angleichung an lokale Richtlinien oder Vorschriften angepasst werden.

Beispiele für Verhütungsmethoden mit einer Ausfallrate von

1. Die Zuverlässigkeit der sexuellen Abstinenz sollte in Bezug auf die Dauer der klinischen Studie und den bevorzugten und üblichen Lebensstil des Patienten bewertet werden. Periodische Abstinenz (z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermale oder Postovulationsmethoden) und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden.

   • Für Männer mit einer Partnerin im gebärfähigen Alter oder einer schwangeren Partnerin: Zustimmung zur Abstinenz (Unterlassung heterosexuellen Geschlechtsverkehrs) oder zur Verwendung eines Kondoms während des Behandlungszeitraums und zur Fortsetzung der Verwendung für 90 Tage nach der letzten Zanubrutinib- oder Venetoclax-Dosis UND für 18 Monate nach der letzten Obinutuzumab-Dosis (je nachdem, welches Datum später liegt)

   Die Zuverlässigkeit der sexuellen Abstinenz sollte in Bezug auf die Dauer der klinischen Studie und den bevorzugten und üblichen Lebensstil des Patienten bewertet werden. Periodische Abstinenz (z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermale oder Postovulationsmethoden) und Entzug sind keine akzeptablen Methoden der Empfängnisverhütung - Bereitschaft, während der gesamten Studienbehandlungsdauer und nach Behandlungsabbruch für 90 Tage nach der letzten Dosis nicht zu spenden oder zu konservieren Sperma oder Eizellen von Zanubrutinib UND 30 Tage nach der letzten Dosis von Venetoclax UND für 18 Monate nach der letzten Dosis von Obinutuzumab (je nachdem, welches Datum später liegt)

   Zusätzliche Eignungskriterien für die CLL-Kohorte:

   1. Diagnose einer unbehandelten CLL oder SLL gemäß den WHO-Kriterien 2. Bei Patienten mit SLL muss die periphere Blutflusszytometrie positiv sein, wobei CLL-ähnliche Zellen mindestens 1 % der zirkulierenden WBC ausmachen 3. Keine vorherige systemische Therapie für CLL: zuvor Lokale Bestrahlung an einem einzigen Ort bei symptomatischer Erkrankung ist zulässig. 4. Das Subjekt benötigt eine Behandlung gemäß den IWCLL-Richtlinien (siehe Anhang A).

   Zusätzliche Eignungskriterien für TP53-Mutanten-MCL-Kohorten:

   1. Diagnose eines unbehandelten Mantelzell-Lymphoms im Stadium II-IV

a. Vorherige Strahlentherapie bei lokalisierter Erkrankung ist zulässig

ODER

Vorhandensein einer p53-Überexpression durch Immunhistochemie, definiert als starke Kernfärbung von > 30 % positiven Kernen.

Zusätzliche Eignungskriterien für MCL-Kohorten, die nicht für eine Transplantation in Frage kommen:

1. Diagnose eines unbehandelten Mantelzell-Lymphoms im Stadium II-IV

   a. Eine vorherige Strahlentherapie bei lokalisierten Erkrankungen ist zulässig

2. Die Patienten müssen eines der folgenden Kriterien (a oder b) erfüllen:

   1. Alter ≥65 Jahre Wenn Alter

   Insbesondere müssen die Patienten mindestens eines der folgenden Kriterien erfüllen:

   i.. Komorbide Erkrankung, wie z. B. KHK, CHF, Lungenfunktionsstörung, Leber- oder Nierenfunktionsstörung, die aufgrund der erwarteten erhöhten Morbidität und Mortalität eine Hochdosistherapie ausschließt. ii. ECOG 2 iii. Ejektionsfraktion ≥35 % und

   Ausschlusskriterien:

   Andere bösartige Erkrankungen:

   - Bekannte aktive histologische Transformation von CLL zu einem aggressiven Lymphom (d. h. Richter-Transformation)

   • Aktives Malignom oder systemische Therapie eines anderen Malignoms innerhalb von 3 Jahren; lokale/regionale Therapie mit kurativer Absicht wie chirurgische Resektion oder lokalisierte Bestrahlung innerhalb von 3 Jahren nach der Behandlung ist zulässig
   • Andere Diagnose von aktivem Krebs

   Komorbiditäten:

   • Jede unkontrollierte Erkrankung, die nach Ansicht des Prüfarztes die Verabreichung der Studientherapie ausschließen würde (z. signifikante aktive Infektionen, Bluthochdruck, Angina pectoris, Arrhythmien, Lungenerkrankungen oder Autoimmundysfunktion)
   • Bekannte aktive bakterielle, virale, pilzliche, mykobakterielle, parasitäre oder andere Infektion (ausgenommen Pilzinfektionen der Nagelbetten) bei der Aufnahme in die Studie oder eine größere Infektionsepisode, die eine Behandlung mit IV-Antibiotika oder einen Krankenhausaufenthalt erfordert (im Zusammenhang mit dem Abschluss der Antibiotika-Kur). ) innerhalb von 4 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1
   • Bekannte Blutungsdiathese
   • Vorheriger größerer chirurgischer Eingriff innerhalb von 4 Wochen vor der Studie oder voraussichtliche Notwendigkeit eines größeren chirurgischen Eingriffs im Verlauf der Studie
   • Bekannte ZNS-Blutung oder Schlaganfall innerhalb von 6 Monaten nach der Studie
   • Geschichte der progressiven multifokalen Leukoenzephalopathie (PML)

   • Geschichte der HIV-Infektion oder aktive Hepatitis B (chronisch oder akut) oder Hepatitis C-Infektion

     a. Patienten mit okkulter oder früherer HBV-Infektion (definiert als positiver Gesamt-Hepatitis-B-Core-Antikörper [HBcAb] und negatives HBsAg) können eingeschlossen werden, wenn HBV-DNA nicht nachweisbar ist. Diese Patienten müssen bereit sein, wie angegeben eine geeignete antivirale Prophylaxe einzunehmen und sich monatlich DNA-Tests zu unterziehen.

     b. Patienten, die positiv auf Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörper sind, kommen nur infrage, wenn die Polymerase-Kettenreaktion (PCR) negativ auf HCV-RNA ist

   • Herzinsuffizienz, Klassifikation III/IV der New York Heart Association
   • Klinisch signifikante Lebererkrankung in der Vorgeschichte, einschließlich viraler oder anderer Hepatitis, aktueller Alkoholmissbrauch oder Zirrhose
   • Erhalt von Lebendvirus-Impfstoffen innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung oder Notwendigkeit von Lebendvirus-Impfstoffen zu irgendeinem Zeitpunkt während der Studienbehandlung
   • Bekannter Zustand oder eine andere klinische Situation, die die orale Resorption beeinträchtigen würde
   • Psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Studiencompliance beeinträchtigen würden
   • Unfähigkeit, eine große Anzahl von Tabletten zu schlucken

   Begleitmedikationen und Arzneimittelwechselwirkungen:

   - Verabreichung innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments oder gleichzeitiger Therapie mit starken Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A, CYP2C8, CYP2C9 und CYP2C19. Dasselbe galt für moderate Inhibitoren oder Induktoren von CY_3A

   - Lebendvirusimpfstoffe, die innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung verabreicht werden

   - Immuntherapie

   - Hormontherapie (außer Verhütungsmittel, Hormonersatztherapie oder Megestrolacetat)

   • Alle Therapien zur Behandlung von Lymphomen/Leukämie, ob von der FDA zugelassen oder experimentell (außerhalb dieser Studie)
   • Strahlentherapie zur Behandlung von MCL oder CLL/SLL
   • Warfarin oder Warfarin-Derivate
   • Einnahme eines oder mehrerer der folgenden Mittel innerhalb von 3 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments:

   Grapefruit oder Grapefruitprodukte Sevilla-Orangen, einschließlich Marmelade mit Sevilla-Orangen Sternfrucht (Karambole)

   Vortherapie:

   • Vorherige Therapie mit monoklonalen Anti-CD20-Antikörpern für nicht maligne Indikation
   • Obinutuzumab ist kontraindiziert bei Patienten mit einer bekannten Überempfindlichkeitsreaktion (IgE-vermittelt) auf Obinutuzumab oder einen seiner sonstigen Bestandteile
   • Vorherige systemische Therapie für CLL; vorherige lokale Bestrahlung an einem Ort bei symptomatischer Erkrankung ist zulässig

   Andere:

   • Frauen, die derzeit schwanger sind oder stillen
   • Teilnahme an einer separaten therapeutischen Untersuchungsstudie, sofern nicht vom Prüfarzt genehmigt