Étude de bioéquivalence de deux formulations de fébuxostat 120 mg comprimés pelliculés chez des volontaires adultes sains après administration d'une dose orale unique à jeun

Il s'agit d'une étude monocentrique, randomisée, à 2 traitements, à 2 périodes, à 2 séquences, croisée et à dose unique, dans laquelle 50 sujets adultes en bonne santé recevront l'un des traitements à l'étude au cours de chaque période d'étude.

L'objectif de cette étude est de déterminer la bioéquivalence de deux formulations différentes de fébuxostat après administration d'une dose orale unique à jeun.

La variation intra-sujet suite à une dose unique de fébuxostat semble aller jusqu'à 34 % pour la Cmax et jusqu'à 12 % pour l'ASC0-T. Statistiquement, étant donné que le rapport test/référence attendu des LSmeans géométriques devrait se situer entre 95 et 105 %, on estime que le plus petit nombre de sujets pour atteindre la plage de bioéquivalence de 80 à 125 % avec une puissance statistique a priori d'au moins 80 % est d'environ 46. Ainsi, l'inclusion de 50 sujets devrait être suffisante pour rendre compte de la possibilité d'abandons, de variations autour du CV intra-sujet estimé et pour conclure en faveur de l'hypothèse de bioéquivalence avec une puissance statistique suffisante.

L'éligibilité des sujets à cette étude sera déterminée lors de la visite de sélection et les sujets éligibles seront admis dans l'unité de recherche clinique au moins 10 heures avant l'administration du médicament pour chaque période d'étude.

Un sujet qui se retire ou est retiré lors des évaluations préliminaires mais avant de recevoir le produit expérimental (IP) ne sera pas considéré comme un abandon et ne sera pas inclus dans la base de données finale. Des remplaçants doivent être recrutés et disponibles pour remplacer tout sujet qui se retire avant la première administration de médicament. Les décrocheurs en cours d'études ne seront pas remplacés.

Altasciences générera le code de randomisation avec un programme informatique en fonction de la conception de l'étude, du nombre de sujets et de la séquence d'administration du traitement. L'attribution aléatoire de chaque séquence d'administration de traitement à chaque sujet se fera de manière à ce que l'étude soit équilibrée. Une fois généré, le code de randomisation sera définitif et ne sera pas modifié. Les sujets éligibles seront randomisés pour l'une des deux séquences de traitement. Il y aura deux séquences dans l'étude : AB et BA, où A = le produit à tester, B = le produit de référence (voir description détaillée des éléments A et B dans la section "Bras et interventions").

Pour chaque période d'étude, les sujets recevront une dose orale unique de 120 mg de fébuxostat (le test ou la formulation de référence), avec environ 240 mL d'eau à température ambiante, après un jeûne nocturne de 10 heures. Le comprimé doit être avalé entier et ne doit pas être mâché ni cassé. Les participants à l'étude seront conscients qu'ils recevront différentes formulations du même médicament, sans être informés du produit (test ou référence) qui est administré. La date et l'heure de chaque dose seront enregistrées. Pour chaque sujet, toutes les activités et évaluations post-dose programmées seront effectuées par rapport au moment de l'administration du médicament à l'étude.

Le jeûne se poursuivra pendant au moins 4 heures après l'administration du médicament, après quoi un déjeuner standardisé sera servi. Un souper et une collation légère seront servis à des moments appropriés par la suite, mais pas avant 9 heures après l'administration. De l'eau sera fournie au besoin jusqu'à 1 heure de prédosage. L'eau sera autorisée à partir d'une heure après l'administration du médicament.

Au cours de chaque période d'étude, 21 échantillons de sang seront prélevés pour les évaluations pharmacocinétiques. Le premier échantillon de sang sera prélevé avant l'administration du médicament tandis que les autres seront prélevés jusqu'à 36 heures après l'administration du médicament. Les concentrations plasmatiques de fébuxostat seront mesurées par une méthode bioanalytique validée.

Les sujets doivent quitter la clinique après le prélèvement d'échantillons PK post-dose de 36 heures et après approbation médicale. Cependant, il peut leur être conseillé de rester sur le site clinique pour des raisons de sécurité, si cela est jugé nécessaire par le médecin responsable.

La demi-vie d'élimination terminale attendue observée après une dose orale unique de 120 mg de comprimés pelliculés de fébuxostat à jeun est de 5,1 heures. Pour éviter tout effet résiduel, un sevrage de 7 jours calendaires est prévu entre les administrations de médicaments.

La décision concernant les sujets qui seront inclus dans l'analyse PK doit être documentée par le pharmacocinétique (ou son délégué) et approuvée par le promoteur avant le début de l'analyse de l'échantillon par l'établissement bioanalytique. Les sujets qui sont censés fournir des données PK évaluables pour les produits de test et de référence (basés sur des échantillons PK viables) seront inclus dans l'analyse pharmacocinétique. Les données de concentration des sujets restants seront présentées séparément. Les sujets qui ne remplissent pas le programme d'échantillonnage d'une ou plusieurs périodes d'étude peuvent être inclus dans l'analyse pharmacocinétique et statistique et la détermination de la bioéquivalence uniquement pour les paramètres pharmacocinétiques jugés non affectés par le ou les échantillons manquants.

L'analyse statistique de Tmax sera basée sur une approche non paramétrique. L'analyse statistique de tous les autres paramètres pharmacocinétiques sera basée sur un modèle d'analyse de variance (ANOVA). L'intervalle de confiance bilatéral à 90 % du rapport des moyennes géométriques des moindres carrés (LSmeans) obtenu à partir des paramètres pharmacocinétiques transformés en ln sera calculé.

L'inférence statistique du fébuxostat sera basée sur une approche de bioéquivalence utilisant les normes suivantes : le rapport des LSmeans géométriques avec l'intervalle de confiance à 90 % correspondant calculé à partir de l'exponentielle de la différence entre le test et la référence pour les paramètres transformés en ln Cmax et AUC0- T doit être compris dans la plage de bioéquivalence de 80,00 à 125,00 %.

La population de sécurité comprendra tous les sujets ayant reçu au moins une dose de l'un des IP. Les évaluations de l'innocuité comprendront des tests de laboratoire clinique et une surveillance des événements indésirables (EI). Des mesures de sécurité supplémentaires peuvent être effectuées à la discrétion de l'investigateur pour des raisons liées à la sécurité du sujet. Le médecin responsable sera présent sur le site clinique pendant au moins les 4 premières heures suivant chaque administration de médicament et restera disponible à tout moment tout au long de l'étude.

Durée totale de l'étude : jusqu'à 35 jours (y compris le dépistage).