Bioäquivalenzstudie von zwei Formulierungen von Febuxostat 120 mg Filmtabletten bei gesunden erwachsenen Freiwilligen nach Verabreichung einer einzelnen oralen Dosis unter nüchternen Bedingungen

Dies ist ein randomisiertes Single-Center-Studiendesign mit 2 Behandlungen, 2 Perioden, 2 Sequenzen, Crossover und Einzeldosis, bei dem 50 gesunde erwachsene Probanden während jeder Studienperiode eine der Studienbehandlungen erhalten.

Ziel dieser Studie ist es, die Bioäquivalenz von zwei verschiedenen Febuxostat-Formulierungen nach Verabreichung einer einzelnen oralen Dosis unter nüchternen Bedingungen zu bestimmen.

Die intraindividuelle Variation nach einer Einzeldosis Febuxostat scheint bis zu 34 % für Cmax und bis zu 12 % für AUC0-T zu betragen. Da das erwartete Test-zu-Referenz-Verhältnis der geometrischen LS-Mittelwerte zwischen 95 und 105 % liegen sollte, wird statistisch geschätzt, dass die niedrigste Anzahl von Probanden den Bioäquivalenzbereich von 80 bis 125 % mit einer statistischen A-priori-Stärke von mindestens 80 % erreicht. ist etwa 46. Daher sollte die Einbeziehung von 50 Probanden ausreichen, um die Möglichkeit von Drop-outs, Abweichungen um den geschätzten intrasubjektiven Lebenslauf zu berücksichtigen und mit ausreichender statistischer Aussagekraft zugunsten der Hypothese der Bioäquivalenz zu schlussfolgern.

Die Eignung der Probanden für diese Studie wird beim Screening-Besuch bestimmt und geeignete Probanden werden mindestens 10 Stunden vor der Arzneimittelverabreichung für jeden Studienzeitraum in die klinische Forschungseinheit aufgenommen.

Ein Proband, der während der Vorversuchsbewertungen zurücktritt oder zurückgezogen wird, aber vor Erhalt des Prüfpräparats (IP), wird nicht als Studienabbrecher betrachtet und nicht in die endgültige Datenbank aufgenommen. Standbys sollten rekrutiert werden und verfügbar sein, um jeden Probanden zu ersetzen, der sich vor der ersten Arzneimittelverabreichung zurückzieht. Studienabbrecher werden nicht ersetzt.

Altasciences generiert den Randomisierungscode mit einem Computerprogramm entsprechend dem Studiendesign, der Anzahl der Probanden und der Reihenfolge der Verabreichung der Behandlung. Die zufällige Zuordnung jeder Sequenz der Behandlungsverabreichung zu jedem Probanden erfolgt so, dass die Studie ausgewogen ist. Nach der Generierung ist der Randomisierungscode endgültig und wird nicht geändert. Geeignete Probanden werden randomisiert einer von zwei Behandlungssequenzen zugeteilt. In der Studie gibt es zwei Sequenzen: AB und BA, wobei A = das Testprodukt, B = das Referenzprodukt (siehe detaillierte Beschreibung der A- und B-Items im Abschnitt „Waffen und Interventionen“).

Für jeden Studienzeitraum erhalten die Probanden nach 10-stündigem Fasten über Nacht eine orale Einzeldosis von 120 mg Febuxostat (die Test- oder die Referenzformulierung) mit etwa 240 ml Wasser bei Umgebungstemperatur. Die Tablette muss im Ganzen geschluckt werden und darf nicht gekaut oder zerbrochen werden. Den Studienteilnehmern ist bewusst, dass sie unterschiedliche Formulierungen desselben Medikaments erhalten, ohne darüber informiert zu werden, welches Produkt (Test oder Referenz) verabreicht wird. Datum und Uhrzeit jeder Dosis werden aufgezeichnet. Für jeden Probanden werden alle geplanten Aktivitäten und Bewertungen nach der Verabreichung in Bezug auf den Zeitpunkt der Verabreichung des Studienmedikaments durchgeführt.

Das Fasten wird für mindestens 4 Stunden nach der Verabreichung des Medikaments fortgesetzt, danach wird ein standardisiertes Mittagessen serviert. Danach werden zu geeigneten Zeiten ein Abendessen und ein leichter Snack serviert, jedoch nicht vor 9 Stunden nach der Einnahme. Wasser wird nach Bedarf bis 1 Stunde vor der Einnahme bereitgestellt. Wasser ist ab 1 Stunde nach der Verabreichung des Arzneimittels erlaubt.

In jedem Studienzeitraum werden 21 Blutproben für PK-Bewertungen entnommen. Die erste Blutprobe wird vor der Arzneimittelverabreichung entnommen, während die anderen bis zu 36 Stunden nach der Arzneimittelverabreichung entnommen werden. Die Febuxostat-Plasmakonzentrationen werden mit einer validierten bioanalytischen Methode gemessen.

Die Probanden müssen nach der PK-Probenentnahme 36 Stunden nach der Einnahme und nach ärztlicher Genehmigung aus der Klinik entlassen werden. Ihnen kann jedoch geraten werden, aus Sicherheitsgründen am Klinikstandort zu bleiben, wenn dies vom zuständigen Arzt als notwendig erachtet wird.

Die erwartete terminale Eliminationshalbwertszeit, die nach einer oralen Einzeldosis von 120 mg Febuxostat-Filmtabletten im nüchternen Zustand beobachtet wird, beträgt 5,1 Stunden. Um einen Carry-over-Effekt zu vermeiden, ist zwischen den Arzneimittelverabreichungen ein Wash-out von 7 Kalendertagen vorgesehen.

Die Entscheidung, welche Probanden in die PK-Analyse aufgenommen werden, ist vom Pharmakokinetiker (oder Beauftragten) zu dokumentieren und vom Sponsor vor Beginn der Probenanalyse durch die bioanalytische Einrichtung zu genehmigen. Probanden, von denen erwartet wird, dass sie auswertbare PK-Daten sowohl für das Test- als auch für das Referenzprodukt (basierend auf lebensfähigen PK-Proben) liefern, werden in die pharmakokinetische Analyse einbezogen. Konzentrationsdaten der verbleibenden Probanden werden separat dargestellt. Probanden, die den Probenahmeplan einer oder mehrerer Studienperioden nicht abschließen, können in die PK und die statistische Analyse und Bioäquivalenzbestimmung nur für die PK-Parameter aufgenommen werden, die als nicht durch die fehlende(n) Probe(n) beeinflusst beurteilt werden.

Die statistische Analyse von Tmax basiert auf einem nichtparametrischen Ansatz. Die statistische Analyse aller anderen pharmakokinetischen Parameter basiert auf einem Varianzanalysemodell (ANOVA). Es wird ein zweiseitiges 90 %-Konfidenzintervall des Verhältnisses der geometrischen Mittelwerte der kleinsten Quadrate (LSmeans) aus den ln-transformierten pharmakokinetischen Parametern berechnet.

Die statistische Inferenz von Febuxostat basiert auf einem Bioäquivalenzansatz unter Verwendung der folgenden Standards: das Verhältnis der geometrischen LS-Mittelwerte mit entsprechendem 90 %-Konfidenzintervall, berechnet aus dem Exponentialwert der Differenz zwischen dem Test und der Referenz für die ln-transformierten Parameter Cmax und AUC0- T sollte alle innerhalb des Bioäquivalenzbereichs von 80,00 bis 125,00 % liegen.

Die Sicherheitspopulation umfasst alle Probanden, die mindestens eine Dosis eines der IPs erhalten haben. Sicherheitsbewertungen umfassen klinische Labortests und die Überwachung unerwünschter Ereignisse (AE). Zusätzliche Sicherheitsmessungen können nach Ermessen des Prüfarztes aus Gründen der Patientensicherheit durchgeführt werden. Der verantwortliche Arzt wird mindestens die ersten 4 Stunden nach jeder Arzneimittelverabreichung am klinischen Standort anwesend sein und während der gesamten Studie jederzeit verfügbar sein.

Gesamtstudiendauer: bis zu 35 Tage (einschließlich Screening).