Bioækvivalensundersøgelse af to formuleringer af Febuxostat 120 mg filmovertrukne tabletter hos raske voksne frivillige efter en enkelt oral dosisadministration under fastende betingelser

Dette er et enkelt center, randomiseret, 2-behandlings-, 2-perioders, 2-sekvens, crossover, enkeltdosis studiedesign, hvor 50 raske voksne forsøgspersoner vil modtage en af ​​undersøgelsesbehandlingerne i hver undersøgelsesperiode.

Formålet med denne undersøgelse er at bestemme bioækvivalensen af ​​to forskellige formuleringer af febuxostat efter en enkelt oral dosisadministration under fastende forhold.

Variationen hos individet efter en enkelt dosis febuxostat ser ud til at være op til 34 % for Cmax og op til 12 % for AUC0-T. Statistisk set, i betragtning af at det forventede forhold mellem test og reference for geometriske LS-midler bør falde inden for 95 og 105 %, anslås det, at det laveste antal forsøgspersoner opfylder 80 til 125 % bioækvivalensområdet med en statistisk a priori potens på mindst 80 %. er omkring 46. Derfor bør inklusion af 50 forsøgspersoner være tilstrækkelig til at tage højde for muligheden for frafald, variationer omkring det estimerede intra-fag CV og til at konkludere til fordel for hypotesen om bioækvivalens med tilstrækkelig statistisk styrke.

Emnets berettigelse til denne undersøgelse vil blive afgjort ved screeningsbesøget, og kvalificerede forsøgspersoner vil blive optaget i den kliniske forskningsenhed mindst 10 timer før lægemiddeladministration for hver undersøgelsesperiode.

En forsøgsperson, der trækker sig tilbage eller trækkes tilbage under forudgående evalueringer, men før han har modtaget forsøgsproduktet (IP), vil ikke blive betragtet som et frafald og vil ikke blive inkluderet i den endelige database. Standbys bør rekrutteres og være tilgængelige for at erstatte enhver forsøgsperson, der trækker sig før den første lægemiddeladministration. Frafald på studiet vil ikke blive erstattet.

Altasciences vil generere randomiseringskoden med et computerprogram i henhold til undersøgelsens design, antallet af forsøgspersoner og rækkefølgen af ​​behandlingsadministration. Den tilfældige tildeling af hver sekvens af behandlingsadministration til hvert individ vil blive udført på en sådan måde, at undersøgelsen er afbalanceret. Når den er genereret, vil randomiseringskoden være endelig og vil ikke blive ændret. Kvalificerede forsøgspersoner vil blive randomiseret til en af ​​to behandlingssekvenser. Der vil være to sekvenser i undersøgelsen: AB og BA, hvor A = testproduktet, B = referenceproduktet (se detaljeret beskrivelse af A- og B-emner i afsnittet "Våben og indgreb").

For hver undersøgelsesperiode vil forsøgspersoner modtage en enkelt 120 mg oral dosis febuxostat (testen eller referenceformuleringen) med ca. 240 ml vand ved omgivelsestemperatur efter en 10-timers faste natten over. Tabletten skal sluges hel og må ikke tygges eller brydes. Undersøgelsesdeltagere vil være opmærksomme på, at de vil modtage forskellige formuleringer af det samme lægemiddel uden at blive informeret om, hvilket produkt (test eller reference) der administreres. Datoen og tidspunktet for hver dosis vil blive registreret. For hvert individ vil alle planlagte aktiviteter og vurderinger efter dosis blive udført i forhold til tidspunktet for administration af studielægemidlet.

Fasten fortsætter i mindst 4 timer efter lægemiddeladministration, hvorefter der serveres en standardiseret frokost. En aftensmad og en let snack vil blive serveret på passende tidspunkter derefter, men ikke før 9 timer efter dosering. Der vil blive leveret vand efter behov indtil 1 times foruddosis. Vand vil blive tilladt begyndende 1 time efter administration af lægemidlet.

I hver undersøgelsesperiode vil der blive indsamlet 21 blodprøver til PK-vurderinger. Den første blodprøve vil blive indsamlet før lægemiddeladministration, mens de andre vil blive indsamlet op til 36 timer efter lægemiddeladministration. Febuxostats plasmakoncentrationer vil blive målt ved en valideret bioanalytisk metode.

Forsøgspersoner skal udskrives fra klinikken efter 36-timers post-dosis PK prøvetagning og efter lægelig godkendelse. De kan dog rådes til at blive på det kliniske sted af sikkerhedsmæssige årsager, hvis det skønnes nødvendigt af den ansvarlige læge.

Den forventede terminale eliminationshalveringstid observeret efter en enkelt oral dosis på 120 mg febuxostat filmovertrukne tabletter under fastende forhold er 5,1 timer. For at undgå enhver overførselseffekt er der planlagt en udvaskning på 7 kalenderdage mellem lægemiddeladministrationerne.

Beslutningen om, hvilke forsøgspersoner der vil blive inkluderet i PK-analysen, skal dokumenteres af farmakokinetikeren (eller delegerede) og godkendes af sponsoren før prøveanalysen påbegyndes af det bioanalytiske anlæg. Forsøgspersoner, der forventes at levere evaluerbare farmakokinetiske data for både test- og referenceprodukterne (baseret på levedygtige farmakokinetiske prøver), vil blive inkluderet i den farmakokinetiske analyse. Koncentrationsdata for de resterende forsøgspersoner vil blive præsenteret separat. Forsøgspersoner, der ikke fuldfører prøveudtagningsskemaet for en eller flere undersøgelsesperioder, kan inkluderes i PK og statistisk analyse og bioækvivalensbestemmelse for kun de PK-parametre, der vurderes ikke at være påvirket af den eller de manglende prøver.

Statistisk analyse af Tmax vil være baseret på en ikke-parametrisk tilgang. Statistisk analyse af alle andre farmakokinetiske parametre vil være baseret på en variansanalysemodel (ANOVA). Tosidet 90 % konfidensinterval af forholdet mellem geometriske mindste kvadraters gennemsnit (LSmeans) opnået fra de ln-transformerede farmakokinetiske parametre vil blive beregnet.

Statistisk inferens af febuxostat vil være baseret på en bioækvivalenstilgang, der anvender følgende standarder: forholdet mellem geometriske LS-midler med tilsvarende 90 % konfidensinterval beregnet ud fra eksponentialet af forskellen mellem testen og referencen for de ln-transformerede parametre Cmax og AUC0- T bør alle være inden for 80,00 til 125,00 % bioækvivalensområdet.

Sikkerhedspopulationen vil omfatte alle forsøgspersoner, der modtog mindst én dosis af en af ​​IP'erne. Sikkerhedsvurderinger vil omfatte kliniske laboratorietests og overvågning af uønskede hændelser (AE). Yderligere sikkerhedsmålinger kan udføres efter investigatorens skøn af årsager relateret til emnesikkerhed. Den ansvarlige læge vil være til stede på det kliniske sted i mindst de første 4 timer efter hver lægemiddeladministration og vil være tilgængelig til enhver tid under hele undersøgelsen.

Samlet undersøgelsesvarighed: op til 35 dage (inklusive screening).