Cladribine, idarubicine, cytarabine et quizartinib dans le traitement des patients atteints d'une leucémie myéloïde aiguë nouvellement diagnostiquée, en rechute ou réfractaire ou d'un syndrome myélodysplasique à haut risque

Critère d'intégration:

• Diagnostic de

  • LAM (définition de la classification de l'Organisation mondiale de la santé [OMS] de >= 20 % de blastes, à l'exclusion de la leucémie promyélocytaire aiguë),
  • Leucémie aiguë biphénotypique ou
  • SMD à haut risque (> 10 % de blastes médullaires)
• Cohorte de première ligne : Patients âgés de 18 à 65 ans
• Cohorte de rechute : patients âgés de plus de 18 ans

• Les patients peuvent être nouvellement diagnostiqués (cohorte Frontline) ou avec un traitement antérieur (cohorte Relapsed) comme suit :

  • Pour la cohorte de première ligne : Les patients doivent être chimio-inactifs, c'est-à-dire n'avoir reçu aucune chimiothérapie (sauf hydroxyurée [Hydrea] [sans limite de dose], trétinoïne [atra] [sans limite de dose] ou ara-C [une ou deux doses (max 2 gr /m^2 par dose)] pour le contrôle transitoire de l'hyperleucocytose) pour la LAM ou le SMD. Ils peuvent avoir reçu des agents hypométhylants pour des SMD et des transfusions antérieures, des facteurs de croissance hématopoïétiques ou des vitamines. Des mesures préalables temporaires telles que l'aphérèse ou Hydrea sont autorisées
  • Pour la cohorte en rechute : patients atteints de LMA déjà traitée, en rechute ou réfractaire, de leucémie aiguë biphénotypique ou de SMD à haut risque (> 10 % de blastes médullaires)
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2
• Créatinine < 1,5 mg/dl
• Bilirubine totale < 1,5 mg/dL, sauf si l'augmentation est due à une hémolyse ou à une maladie congénitale
• Transaminases (glutamate pyruvate transaminase sérique [SGPT]) < 2,5 x limite supérieure de la normale (LSN)
• Les taux de potassium, de magnésium et de calcium (normalisés pour l'albumine) doivent être au moins dans les limites normales de l'établissement
• Capacité à prendre des médicaments par voie orale
• Capacité à comprendre et à fournir un consentement éclairé signé
• Test de base de la fraction d'éjection ventriculaire gauche >= 50 %
• Les femmes en âge de procréer (WOCBP) doivent avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif dans les 7 jours
• WOCBP doit utiliser une ou plusieurs méthodes de contraception appropriées, telles que des pilules contraceptives orales (OCP), des injections contraceptives, un dispositif intra-utérin (DIU), etc. WOCBP doit utiliser une méthode adéquate pour éviter une grossesse jusqu'à 30 jours après la dernière dose de médicament expérimental. Les hommes doivent accepter de ne pas engendrer d'enfant et accepter d'utiliser un préservatif si leur partenaire est en âge de procréer. Les femmes qui ne sont pas en âge de procréer (c'est-à-dire qui sont ménopausées ou chirurgicalement stériles) ainsi que les hommes atteints d'azoospermie connue n'ont pas besoin de contraception
• Les patients atteints d'un néoplasme myéloïde extramédullaire isolé seront éligibles

Critère d'exclusion:

• Toute condition médicale coexistante qui, de l'avis du médecin traitant, est susceptible d'interférer avec les procédures ou les résultats de l'étude
• Femmes qui allaitent
• Patients atteints de tumeurs malignes actives ou en rémission depuis < 6 mois, à l'exception des patients atteints d'un carcinome in situ ou d'un cancer de la peau autre que le mélanome qui peuvent être en rémission depuis moins de 6 mois ou qui ont une maladie active
• Infection active cliniquement grave et non contrôlée. Les patients ayant des infections récentes ne doivent pas avoir de température >= 101 degrés Fahrenheit (F) pendant au moins 48 heures (heures) (avant la première dose, jour 1)
• Patients présentant une altération significative connue de la fonction gastro-intestinale (GI) ou une maladie GI pouvant altérer de manière significative l'absorption du quizartinib
• Leucémie active documentée du système nerveux central (les patients ayant des antécédents de leucémie du système nerveux central [SNC] sans maladie active sont autorisés)
• Patients ayant un diagnostic confirmé connu d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou d'hépatite virale active
• Patients ayant subi une intervention chirurgicale majeure dans les 14 jours suivant le jour 1

• Fonction cardiaque altérée, y compris l'un des éléments suivants :

  • Électrocardiographie de dépistage (ECG) avec un QT corrigé (QTc) > 450 msec. L'intervalle QTc sera calculé par le facteur de correction de Fridericia (QTcF). Le QTcF sera dérivé du QTcF moyen en trois exemplaires. Les patients sont exclus s'ils ont un QTcF >= 450. Les sujets présentant un intervalle QTcF prolongé dans le cadre d'un RBBB (bloc de branche droit) peuvent participer après examen et approbation par le moniteur médical. Le RBBB pour les électrocardiogrammes en triple exemplaire (EKG) des patients peut montrer un faux allongement de l'intervalle QTc ; par conséquent, le collaborateur en cardiologie pour cette étude examinera manuellement pour fournir une lecture précise du QTc
  • Patients atteints du syndrome du QT long congénital
  • Tachycardie ventriculaire soutenue nécessitant une intervention médicale
  • Tout antécédent de fibrillation ventriculaire cliniquement significative ou de torsades de pointes
  • Antécédents connus de bloc cardiaque du deuxième ou du troisième degré (peut être éligible si le patient porte actuellement un stimulateur cardiaque)
  • Fréquence cardiaque < 50/minute sur l'ECG pré-entrée
  • Bloc de branche gauche
  • Bloc de branche droit + hémibloc antérieur gauche (bloc bifasciculaire)
  • Patients ayant un infarctus du myocarde ou un angor instable dans les 6 mois précédant le début du médicament à l'étude
  • Insuffisance cardiaque congestive (ICC) New York (NY) Classe III ou IV de la Heart Association
  • Fibrillation auriculaire documentée dans les 2 semaines précédant la première dose du médicament à l'étude
  • Antécédents familiaux connus de syndrome du QT long congénital
  • Patients qui prennent activement un médicament inducteur puissant du CYP3A4