Cladribine, Idarubicine, Cytarabine en Quizartinib bij de behandeling van patiënten met nieuw gediagnosticeerde, recidiverende of refractaire acute myeloïde leukemie of hoogrisico myelodysplastisch syndroom

Inclusiecriteria:

• Diagnose van

  • AML (classificatiedefinitie van de Wereldgezondheidsorganisatie [WHO] van >= 20% blasten, exclusief acute promyelocytische leukemie),
  • Acute biphenotypische leukemie of
  • MDS met hoog risico (> 10% beenmergblasten)
• Frontline-cohort: patiënten van 18 tot 65 jaar
• Terugvalcohort: patiënten >=18 jaar oud

• Patiënten kunnen als volgt nieuw gediagnosticeerd zijn (Frontline cohort) of met eerdere therapie (Recidief cohort):

  • Voor eerstelijnscohort: Patiënten moeten chemotherapie-naïef zijn, d.w.z. geen chemotherapie hebben gekregen (behalve hydroxyurea [Hydrea] [geen dosislimiet], tretinoïne [atra] [geen dosislimiet] of ara-C [één of twee doses (max. 2 gr /m^2 per dosis)] voor voorbijgaande controle van hyperleukocytose) voor AML of MDS. Ze hebben mogelijk hypomethylerende middelen gekregen voor eerdere MDS en transfusies, hematopoëtische groeifactoren of vitamines. Tijdelijke voorafgaande maatregelen zoals aferese of Hydrea zijn toegestaan
  • Voor recidiverend cohort: patiënten met eerder behandelde, recidiverende of refractaire AML, acute bifenotypische leukemie of MDS met hoog risico (> 10% beenmergblasten)
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus =< 2
• Creatinine < 1,5 mg/dl
• Totaal bilirubine < 1,5 mg/dl, tenzij toename het gevolg is van hemolyse of aangeboren aandoening
• Transaminasen (serumglutamaatpyruvaattransaminase [SGPT]) < 2,5 x bovengrens van normaal (ULN)
• De kalium-, magnesium- en calciumspiegels (genormaliseerd voor albumine) moeten op zijn minst binnen de institutionele normale limieten liggen
• Mogelijkheid om orale medicatie in te nemen
• Mogelijkheid om ondertekende geïnformeerde toestemming te begrijpen en te geven
• Basislijntest van linkerventrikelejectiefractie >= 50%
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) moeten binnen 7 dagen een negatieve zwangerschapstest in serum of urine hebben
• WOCBP moet geschikte anticonceptiemethode(n) gebruiken, zoals orale anticonceptiepillen (OCP), anticonceptie-injecties, intra-uterien apparaat (IUD) enz. WOCBP moet een geschikte methode gebruiken om zwangerschap te voorkomen tot 30 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Mannen moeten ermee instemmen geen kind te verwekken en ermee instemmen een condoom te gebruiken als zijn partner in de vruchtbare leeftijd is. Vrouwen die niet in de vruchtbare leeftijd zijn (d.w.z. die postmenopauzaal of chirurgisch onvruchtbaar zijn) en mannen met bekende azoöspermie hebben geen anticonceptie nodig
• Patiënten met geïsoleerd extramedullair myeloïde neoplasma komen in aanmerking

Uitsluitingscriteria:

• Elke naast elkaar bestaande medische aandoening die naar het oordeel van de behandelend arts waarschijnlijk de studieprocedures of -resultaten zal verstoren
• Vrouwen die borstvoeding geven
• Patiënten met huidige actieve maligniteiten of enige remissie gedurende < 6 maanden, behalve patiënten met carcinoma in situ of met niet-melanoom huidkanker die mogelijk minder dan 6 maanden in remissie zijn of een actieve ziekte hebben
• Actieve klinisch ernstige en ongecontroleerde infectie. Patiënten met recente infecties mogen gedurende ten minste 48 uur (vóór de eerste dosis, dag 1) geen temperatuur hebben van >= 101 graden Fahrenheit (F)
• Patiënten met een bekende significante verslechtering van de gastro-intestinale (GI) functie of GI-aandoening die de absorptie van quizartinib significant kan veranderen
• Gedocumenteerde actieve leukemie van het centrale zenuwstelsel (patiënten met een voorgeschiedenis van leukemie van het centrale zenuwstelsel [CZS] zonder actieve ziekte zijn toegestaan)
• Patiënten met een bekende bevestigde diagnose van infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of actieve virale hepatitis
• Patiënten die binnen 14 dagen na dag 1 een grote chirurgische ingreep hebben ondergaan

• Verminderde hartfunctie, waaronder een van de volgende:

  • Screening elektrocardiografie (ECG) met een gecorrigeerde QT (QTc) > 450 msec. Het QTc-interval wordt berekend door de correctiefactor van Fridericia (QTcF). De QTcF zal worden afgeleid van de gemiddelde QTcF in drievoud. Patiënten worden uitgesloten als ze een QTcF >= 450 hebben. Proefpersonen met een verlengd QTcF-interval in de setting van RBBB (rechterbundeltakblok) mogen deelnemen na beoordeling en goedkeuring door de medische monitor. RBBB voor drievoudige elektrocardiogrammen (EKG's) van patiënten kan valse QTc-verlenging vertonen; daarom zal de cardiologiemedewerker voor dit onderzoek handmatig beoordelen om een ​​nauwkeurige aflezing van de QTc te geven
  • Patiënten met aangeboren lang QT-syndroom
  • Aanhoudende ventriculaire tachycardie die medische interventie vereist
  • Elke voorgeschiedenis van klinisch significante ventriculaire fibrillatie of torsades de pointes
  • Bekende geschiedenis van tweede- of derdegraads hartblok (kan in aanmerking komen als de patiënt momenteel een pacemaker heeft)
  • Hartslag < 50/minuut op pre-entry ECG
  • Linker bundeltakblok
  • Rechterbundeltakblok + linker voorste hemiblok (bifasciculair blok)
  • Patiënten met een myocardinfarct of onstabiele angina pectoris binnen 6 maanden voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel
  • Congestief hartfalen (CHF) New York (NY) Heart Association klasse III of IV
  • Boezemfibrilleren gedocumenteerd binnen 2 weken voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
  • Bekende familiegeschiedenis van congenitaal lang QT-syndroom
  • Patiënten die actief een sterk CYP3A4-inducerend medicijn gebruiken