Cladribina, idarrubicina, citarabina e quizartinibe no tratamento de pacientes com leucemia mielóide aguda recém-diagnosticada, recidivante ou refratária ou síndrome mielodisplásica de alto risco

Critério de inclusão:

• Diagnóstico de

  • LMA (definição de classificação da Organização Mundial da Saúde [OMS] de >= 20% de blastos, excluindo leucemia promielocítica aguda),
  • Leucemia bifenotípica aguda ou
  • SMD de alto risco (> 10% de blastos de medula óssea)
• Coorte de linha de frente: pacientes de 18 a 65 anos
• Coorte de recaída: pacientes com idade >= 18 anos

• Os pacientes podem ser diagnosticados recentemente (coorte Frontline) ou com terapia anterior (coorte Recaída) da seguinte forma:

  • Para coorte de linha de frente: Os pacientes devem ser quimioativos, ou seja, não ter recebido qualquer quimioterapia (exceto hidroxiureia [Hydrea] [sem limite de dose], tretinoína [atra] [sem limite de dose] ou ara-C [uma ou duas doses (máximo 2 gr /m^2 por dose)] para controle transitório de hiperleucocitose) para AML ou MDS. Eles podem ter recebido agentes hipometilantes para SMD anteriores e transfusões, fatores de crescimento hematopoiéticos ou vitaminas. Medidas prévias temporárias, como aférese ou hidréia, são permitidas
  • Para coorte recaída: pacientes com LMA previamente tratada, recidivante ou refratária, leucemia bifenotípica aguda ou SMD de alto risco (> 10% de blastos de medula óssea)
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = < 2
• Creatinina < 1,5 mg/dl
• Bilirrubina total < 1,5 mg/dL, a menos que o aumento seja devido a hemólise ou doença congênita
• Transaminases (transaminase sérica de glutamato piruvato [SGPT]) < 2,5 x limite superior do normal (LSN)
• Os níveis de potássio, magnésio e cálcio (normalizados para albumina) devem estar pelo menos dentro dos limites normais institucionais
• Capacidade de tomar medicação oral
• Capacidade de entender e fornecer consentimento informado assinado
• Teste basal da fração de ejeção do ventrículo esquerdo >= 50%
• Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo dentro de 7 dias
• WOCBP deve usar método(s) apropriado(s) de contracepção, como pílulas anticoncepcionais orais (OCP), injeções anticoncepcionais, dispositivo intra-uterino (DIU) etc. WOCBP deve usar um método adequado para evitar a gravidez até 30 dias após a última dose do medicamento experimental. Os homens devem concordar em não ter filhos e concordar em usar preservativo se sua parceira tiver potencial para engravidar. As mulheres que não têm potencial para engravidar (ou seja, que estão na pós-menopausa ou cirurgicamente estéreis), bem como os homens com azoospermia conhecida, não requerem contracepção
• Pacientes com neoplasia mielóide extramedular isolada serão elegíveis

Critério de exclusão:

• Qualquer condição médica coexistente que, no julgamento do médico assistente, possa interferir nos procedimentos ou resultados do estudo
• mulheres que amamentam
• Pacientes com malignidades ativas atuais ou qualquer remissão por < 6 meses, exceto pacientes com carcinoma in situ ou com câncer de pele não melanoma que podem estar em remissão por menos de 6 meses ou ter doença ativa
• Infecção ativa clinicamente grave e descontrolada. Pacientes com infecções recentes não devem ter temperatura de >= 101 graus Fahrenheit (F) por pelo menos 48 horas (horas) (antes da primeira dose, dia 1)
• Pacientes com comprometimento significativo conhecido da função gastrointestinal (GI) ou doença GI que pode alterar significativamente a absorção de quizartinibe
• Leucemia ativa documentada do sistema nervoso central (pacientes com história de leucemia do sistema nervoso central [SNC] sem doença ativa são permitidos)
• Pacientes com diagnóstico confirmado conhecido de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou hepatite viral ativa
• Pacientes que tiveram qualquer procedimento cirúrgico importante dentro de 14 dias do dia 1

• Função cardíaca prejudicada, incluindo qualquer um dos seguintes:

  • Eletrocardiograma (ECG) de triagem com QT corrigido (QTc) > 450 mseg. O intervalo QTc será calculado pelo fator de correção de Fridericia (QTcF). O QTcF será derivado do QTcF médio em triplicado. Os pacientes são excluídos se tiverem QTcF >= 450. Indivíduos com intervalo QTcF prolongado na configuração de BRD (bloqueio de ramo direito) podem participar mediante revisão e aprovação do monitor médico. RBBB para eletrocardiogramas (ECGs) triplicados dos pacientes pode mostrar falso prolongamento do intervalo QTc; portanto, o colaborador de cardiologia para este estudo revisará manualmente para fornecer uma leitura precisa do QTc
  • Pacientes com síndrome do QT longo congênito
  • Taquicardia ventricular sustentada que requer intervenção médica
  • Qualquer história de fibrilação ventricular clinicamente significativa ou torsades de pointes
  • História conhecida de bloqueio cardíaco de segundo ou terceiro grau (pode ser elegível se o paciente já tiver um marca-passo)
  • Frequência cardíaca < 50/min no ECG pré-entrada
  • Bloqueio de ramo esquerdo
  • Bloqueio de ramo direito + hemibloqueio anterior esquerdo (bloqueio bifascicular)
  • Pacientes com infarto do miocárdio ou angina instável dentro de 6 meses antes de iniciar o medicamento do estudo
  • Insuficiência cardíaca congestiva (ICC) New York (NY) Heart Association classe III ou IV
  • Fibrilação atrial documentada dentro de 2 semanas antes da primeira dose do medicamento do estudo
  • História familiar conhecida de síndrome do QT longo congênito
  • Pacientes que estão tomando ativamente uma forte medicação indutora de CYP3A4